乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，也是女性癌症相关死亡的首要因素，严重威胁女性身体健康。人表皮生长因子受体2（Human epidermal growth factor receptor 2，HER2）是乳腺癌重要驱动基因之一，在过去，HER2阳性乳腺癌患者通常预后较差，复发率较高。二十余年来，随着针对HER2及其相关信号传导通路中特定靶点的靶向治疗药物的不断研发与临床应用，HER2阳性早期乳腺癌患者的治愈率大幅度提升，晚期患者的生存期也从靶向治疗前时代单纯化疗的平均不足15个月延长至目前的接近5年。
前言：乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，也是女性癌症相关死亡的首要因素，严重威胁女性身体健康。人表皮生长因子受体2（Human epidermal growth factor receptor 2，HER2）是乳腺癌重要驱动基因之一，在过去，HER2阳性乳腺癌患者通常预后较差，复发率较高。二十余年来，随着针对HER2及其相关信号传导通路中特定靶点的靶向治疗药物的不断研发与临床应用，HER2阳性早期乳腺癌患者的治愈率大幅度提升，晚期患者的生存期也从靶向治疗前时代单纯化疗的平均不足15个月延长至目前的接近5年。
2024年12月17日，国家药品监督管理局（NMPA）正式批准齐鲁制药研发的HER2靶向药帕妥珠单抗注射液（QL1209，商品名：安赛珠®）上市，适应症为：
本品与曲妥珠单抗和化疗联合
用于HER2阳性、局部晚期、炎性或早期乳腺癌患者（直径>2cm或淋巴结阳性）的新辅助治疗。
用于具有高复发风险HER2阳性早期乳腺癌患者的辅助治疗。
作为我国自主研发并获批上市的帕妥珠单抗生物类似药，其进一步丰富了临床方案，给HER2阳性乳腺癌患者提供了更多元化、更可及的治疗选择。
NMPA官网公示
强大助力，帕妥珠单抗在HER2阳性乳腺癌治疗中的实践
大约20%的乳腺癌患者存在HER2过表达[1]，这一特定亚群在靶向治疗前时代往往面临更为严峻的挑战。1998年曲妥珠单抗的上市开启了HER2阳性乳腺癌靶向治疗之路。随后，多个针对HER2的靶向药物应运而生，其中帕妥珠单抗作为单克隆抗体药物的佼佼者，发挥了举足轻重的作用。
曲妥珠单抗[2]与帕妥珠单抗[3]都是精准靶向HER2的单克隆抗体，通过与HER2蛋白结合抑制HER2二聚体形成，阻断下游信号的激活。值得一提的是，帕妥珠单抗所结合的HER2表位与曲妥珠单抗不同，这种差异使两者联合使用时更为全面地阻断HER2信号传导，从而显著提升治疗效果[4]。以“曲帕双靶”为代表的靶向治疗方案已成为HER2阳性乳腺癌的治疗基石，并获得到国内外指南的一致推荐。
尽管帕妥珠单抗已被纳入我国医保体系，但长期治疗的费用仍可能对部分患者家庭构成经济压力。在此背景下，生物类似药的研发可作为降低原研药物成本、提升药物可及性的有效途径，此种解决患者经济压力的有效策略正日益受到业内的广泛关注。随着帕妥珠单抗专利保护期的结束[5]，齐鲁制药帕妥珠生物类似药的上市无疑为患者提供了更多的治疗新选择，让更多中国患者受益于科技进步带来的健康福祉。
等效选择，生物类似药让帕妥珠单抗治疗触手可及
齐鲁制药研发的帕妥珠单抗生物类似药QL1209为患者提供了更多的治疗策略，是对乳腺癌精准治疗领域的一大贡献。该药物的研发过程严格遵循生物类似药评价的一般原则[6]，通过一系列严谨的临床试验，全面验证了其与原研药在疗效、安全性及药代动力学等方面的相似性。
具体而言，QL1209具有与原研帕妥珠单抗相同的氨基酸序列和生物相似性[7]，一项在健康男性志愿者中开展的随机、双盲、平行对照的I期研究中比较了二者药代动力学（PK）特征、安全性、耐受性和免疫原性[8]，QL1209展现出了与原研帕妥珠单抗相似的药代动力学特征，安全性和免疫原性，为后续深入研究奠定了坚实基础。
为了进一步评估QL1209与原研药物在目标适应症中的等效性，在HER2阳性、ER/PR阴性的早期或局部晚期乳腺癌患者中开展了一项多中心、随机、双盲、平行对照的III期临床试验[8]。研究共纳入517名患者，随机分为两组，分别接受QL1209或原研帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗和多西他赛新辅助治疗，并在手术后予以QL1209联合曲妥珠单抗及化疗进行辅助治疗。
III期临床试验数据表明，QL1209组与原研帕妥珠单抗组在疗效上展现出一致性。QL1209组和原研帕妥珠单抗组达到独立委员审查会（IRC）评估的总病理完全缓解的比例相当（tpCR 42.75%vs 45.17%），相对风险（RR）为0.95（90%CI，0.80-1.11），可信区间完全在预定义等效范围内。同时，QL1209组和原研帕妥珠单抗组均显示出相似的IRC评估的乳腺病理完全缓解率（bpCR），分别为50.00%和51.74%。此外，QL1209组与原研帕妥珠单抗组的研究者（INV）评估的客观缓解率（ORR）也相近，分别为82.49%和81.85%；而影像学完全缓解和部分缓解的发生率亦相当接近，分别为5.06%与5.02%、77.43%与76.83%。
在药物安全性评估方面，QL1209组和原研帕妥珠单抗组治疗中出现的不良事件（TEAE）发生率接近（95.3%vs 96.1%）。两组中观察到≥3级治疗相关不良事件（TRAE）的患者比例也相似，分别为27.2%和28.2%。对于最常见的（>5%）≥3级TRAEs，如中性粒细胞计数降低和白细胞计数降低，两组的发生率相当（10.9%vs 12.7%，5.1%vs 6.9%）。此外，QL1209组与原研帕妥珠单抗组因TRAEs导致停药的发生率非常接近，分别为0.4%和0.8%。在PK方面，两组之间的PK终点未观察到明显差异，治疗期间的最低血清浓度保持稳定和相似。在免疫原性方面，两组在诱导的抗药抗体（ADA）阳性和总ADA阳性（无论是否与治疗相关）的发生率上也表现出相似性。
经过严谨的临床试验验证，QL1209在安全性、疗效上展现出了与原研药的一致性。QL1209丰富了HER2阳性乳腺癌的治疗选项，更好地满足了患者的个性化治疗需求；同时有望降低治疗成本，增强患者治疗的持续性，促使患者更加积极地配合治疗计划，从而提高治疗的依从性。这些正面影响的综合作用，将有力地促进患者生存时间和生活质量的整体提升。
共赢之道：帕妥珠单抗生物类似药是患者与行业的双重福音
帕妥珠单抗生物类似药的推出，为医疗市场增添了新的活力，赋予了患者更为丰富的治疗选择。帕妥珠单抗生物类似药的正式上市不仅精准契合了患者的个性化治疗需求，还进一步促进了医疗资源的优化配置。在医生的悉心指导下，患者能够综合考虑自身经济状况、病情特点及治疗偏好，量身定制最适合的治疗方案，从而显著提升了治疗满意度与依从性。
与此同时，帕妥珠单抗生物类似物的研发与投产，为医药行业注入了强大动力，为未来更多生物类似药的研发提供了宝贵的经验和参考。随着帕妥珠单抗生物类似药的广泛应用，中国乳腺癌治疗领域将迎来更加多样化和个性化的治疗选择，有力推动了学科的发展和患者总体治疗效果的提升。期待中国药企在乳腺癌药物研发领域的持续深耕，为国内患者不断带来实质性的治疗福祉，为乳腺癌治疗领域持续贡献中国智慧与中国方案，展现中国药企在人民健康方面的责任与担当。
结语
齐鲁制药研发的帕妥珠单抗生物类似药正式上市，为HER2阳性乳腺癌患者增添了一个值得信赖的治疗新选项。该药物在疗效与安全性上与原研药具有相似性，真正将科技进步带来的健康福祉普惠至广大群众。期望更多中国药企能持续发力，不断探索，为乳腺癌患者提供蕴含中国智慧的治疗选择，为患者的康复之路增添更多可能。
参考文献
[1]Arteaga CL，Sliwkowski MX，Osborne CK，et al.Treatment of HER2-positive breast cancer:current status and future perspectives.Nat Rev Clin Oncol.2011 Nov 29;9(1):16-32.
[2]Molina MA，Codony-Servat J，Albanell J，et al.Trastuzumab(herceptin)，a humanized anti-Her2 receptor monoclonal antibody，inhibits basal and activated Her2 ectodomain cleavage in breast cancer cells.Cancer Res.2001 Jun 15;61(12):4744-9.
[3]Franklin MC，Carey KD，Vajdos FF，et al.Insights into ErbB signaling from the structure of the ErbB2-pertuzumab complex.Cancer Cell.2004 Apr;5(4):317-28.
[4]Scheuer W，Friess T，Burtscher H，et al.Strongly enhanced antitumor activity of trastuzumab and pertuzumab combination treatment on HER2-positive human xenograft tumor models.Cancer Res.2009 Dec 15;69(24):9330-6.
[5]Busse A，Lüftner D.What Does the Pipeline Promise about Upcoming Biosimilar Antibodies in Oncology?Breast Care(Basel).2019，14(1):10-16
[6]Center for Drug Evaluation NMPA.Guiding Principles for Clinical Trials of Biosimilar Pertuzumab Injection.
[7]Sun Y，Yang H，Yang X，et al.A randomized，double-blind，parallel control study to evaluate the biosimilarity of QL1209 with Perjeta®in healthy male subjects.Front Pharmacol.2022 Aug 23;13:953641.
[8]Zuo W，Wang Z，Qian J，et al.QL1209(pertuzumab biosimilar)versus reference pertuzumab plus trastuzumab and docetaxel in neoadjuvant treatment for HER2-positive，ER/PR-negative，early or locally advanced breast cancer:A multicenter，randomized，double-blinded，parallel-controlled，phase III equivalence trial.Br J Cancer.2024 Sep;131(4):668-675.
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