《肿瘤瞭望》：晚期肾癌靶向治疗药物耐药有原发性耐药和继发性耐药，什么是原发性耐药和继发性耐药？

　　章小平教授：晚期肾癌的靶向治疗是肾癌治疗的一个划时代进展，但是靶向治疗的一个致命缺陷是肿瘤细胞会产生耐药性。目前，据研究分析，大约超过一半的肿瘤患者对TKI靶向治疗一开始就存在耐药，也就是先天不敏感，我们称之为“先天性耐药”或“原发性耐药”。还有大约40%患者对TKI靶向治疗敏感，但是经过一段时间治疗后变得不敏感，我们称之为“获得性耐药”或“继发性耐药”。

　　《肿瘤瞭望》：请您简要介绍晚期肾癌TKI原发性耐药的潜在耐药机制？

　　章小平教授：目前，原发性耐药的机制还不完全清楚。但是，迄今为止的研究提示原发性耐药的潜在机制主要有两个方面。一方面，我们知道VEGF信号通路在肾癌细胞的发生发展中有重要意义，现在的研究发现，有一部分肾癌主要不是通过这一机制达到生存生长的目的，那么，这部分患者会对TKI治疗不敏感，这是原发性耐药的一个重要机制，即生长和生存对血管生成的低依赖性。另一个机制可能与肾癌血管生成的过度活化和肿瘤细胞的代谢适应性或应激有关。

　　《肿瘤瞭望》：请您简要介绍晚期肾癌TKI继发性耐药的潜在耐药机制？

　　章小平教授：同原发性耐药机制一样，继发性耐药机制目前也不太明确。但是，研究提示继发性耐药机制主要有三方面。一方面，肿瘤生成和血管生成避开了经典的HIF/VEGF信号通路，通过其他生长因子（如IL-8、bFGF、PLGF、血管生成素等），借助于其他途径激活了肿瘤血管生成，从而使TKI治疗失败；另一方面，TKI治疗可以改变肿瘤生成的微环境（间质细胞、免疫细胞和骨髓来源的细胞），微环境的改变反过来影响肿瘤细胞生长，从而产生TKI耐药；第三个机制，与肿瘤上皮间质化有关，这可能也是引起肿瘤继发性耐药的一个原因。

　　《肿瘤瞭望》：对于晚期肾癌TKI药物耐药，有哪些应对措施？是否可以通过改变作用机制的方式减缓耐药性？

　　章小平教授：肿瘤细胞一旦对TKI药物产生耐药，现在认为换用不同作用机制的药物可以逆转耐药，比如，肿瘤对TKI药物耐药，换用针对mTOR的药物，如依维莫司，可以改变对肿瘤细胞的作用方式，使肿瘤细胞对药物重新产生敏感性；另外，对TKI药物耐药的肿瘤，如果选择用不同机制的药物作用后，肿瘤对第二种药物又变得不敏感时，反过来再用第一种TKI药物，又可以使肿瘤细胞变得敏感，这是一种有趣的现象。临床上，我们常常利用这种现象对转移性肾癌进行序贯治疗，比如，先用TKI药物治疗失败后，再用mTOR抑制剂，mTOR抑制剂治疗失败后，再用原来的TKI药物或另一种TKI药物。

　　《肿瘤瞭望》：请您介绍一下依维莫司的抗肿瘤机制以及其相应的疗效？

　　章小平教授：mTOR是一个非常重要的分子，它在正常细胞以及肿瘤细胞中都起到非常重要的作用。在肿瘤细胞中，mTOR的活性被过度激活，导致肿瘤细胞过度增殖，可以改变肿瘤细胞的代谢状况，还可以促进血管生成。所以，使用mTOR抑制剂可以通过这三个方面的作用治疗肿瘤。依维莫司（mTOR抑制剂）是第一个在中国上市被批准用于mRCC的mTOR抑制剂，是mRCC初始靶向治疗失败后的首选。