[SABCS视点] 肿瘤临床研究亮点:靶向IDO通路&脑穿透型紫醇烷 —— 唐守清教授访谈

作者:  唐守清   日期:2016/1/8 17:21:15  浏览量:21413

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编者按:第38届圣安东尼奥乳腺癌(SABCS)大会上,华人科学家、美国乔治亚摄政大学唐守清教授“靶向IDO通路的抑制剂”与“脑穿透型紫醇烷治疗脑转移乳腺癌”两项临床研究引起了广泛关注。在《肿瘤瞭望》采访中,唐教授向我们介绍了这两项研究,并对会议亮点进行了点评。

  会议亮点点评

 

  唐守清教授:此次圣安东尼奥乳腺癌大会最大的亮点为肿瘤的免疫治疗,特别是乳腺癌免疫治疗方面。众所周知,其他肿瘤如肺癌、黑色素瘤等已经有免疫治疗药物,但乳腺癌仍然没有。此次大会有两篇免疫治疗药物对乳腺癌治疗有效的报道,这是肿瘤免疫治疗在乳腺癌的新进展。

 

  第二个亮点体现在三阴性乳腺癌治疗方面:除报道的PARP-1抑制剂外,在三阴性乳腺癌中也找到了其他新的靶点,对下一步临床研究有指导意义。

 

  第三个亮点为乳腺癌的早期治疗,特别是包括导管内原位癌(DCIS)在内的内分泌治疗,IBIS-II和NSABP B-35两个临床研究均证明芳香化酶抑制剂治疗效果优于他莫昔芬。此外,包括PI3K激酶其他靶点或整个基因测序对临床治疗乳腺癌的指导意义均有新的报道。

 

  总体上,个体化靶向治疗是此次圣安东尼奥乳腺癌大会报告最大的亮点。


  参会研究

 

  我们有两项研究在大会展示。一项是基于吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)通路抑制剂Indoximod(D-1甲基色氨酸)联合紫醇烷类药物治疗转移性乳腺癌的Ⅱ期随机临床试验的初始数据分析。

 

  IDO是种色氨酸分解代谢酶,在外周免疫耐受的调节中发挥关键作用。肿瘤利用此机制诱导免疫抑制、介导免疫逃逸。Indoximod是广泛IDO通路抑制剂,可干扰IDO通路内的多个靶点。既可以与化疗联合应用,也可以和免疫检查点抑制剂联合应用。小鼠MMTV-neu模型临床前研究已经证明,Indoximod联合细胞毒药物比任何单药化疗有更强的体内抗肿瘤作用。Indoximod联合多西他赛治疗转移性乳腺癌(MBC)Ⅰ期临床试验证明其安全、有效。

 

  基于Ⅰ期临床数据Indoximod联合紫杉类化疗作为治疗转移性乳腺癌一线治疗方案,我们开展的Ⅱ期临床试验目前已启动,目标入组人数为154例患者。入组标准为:可测量的组织学确诊转移性乳腺癌患者、未事先化疗(允许激素疗法)的转移性乳腺癌患者、ER+/-、HER-2(- )、ECOG PS评分0~1、无进展期中枢神经系统疾病、无自身免疫性疾病。这是一项1:1随机、安慰剂对照的Ⅱ期临床试验研究。该研究涉及四个治疗方案:Indoximod联合多西他赛与安慰剂对照组或Indoximod联合紫杉醇类与安慰剂对照组。主要研究终点是无进展生存期;次要研究终点包括总体生存期、反应率、安全性和免疫应答相关事件。

 

  目前已入组65例患者,中位年龄58岁,95%为女性,17%为非裔美国人,25%为三阴性乳腺癌,82%为多发性转移性乳腺癌。28%的患者至少有一个3级或4级不良事件。患者常见的不良事件包括:呼吸困难5%、胸腔积液3%、非心源性胸痛3%、发热性中性粒细胞减少症3%。大多数患者至少发生一个不良事件(86%),最常见的是:贫血14%、流泪11%、便秘19%、腹泻34%、恶心44%、呕吐22%、乏力48%、外周水肿17%、淋巴细胞减少17%,高糖血症15%、肌痛14%、头晕14%、头痛20%、周围神经病变12%、呼吸困难19%、脱发34%和皮疹14%。

 

  65例患者盲法安全性评价数据显示:Indoximod联合多西他赛与Indoximod联合紫杉醇类治疗效果类似。毒性比较数据显示,Indoximod联合多西他赛治疗,毒性未增加,但治疗效果更好,为肿瘤免疫治疗打开了新的通道。本研究无严重免疫相关的不良事件报告,无与治疗相关的死亡报道。目前,该试验在美国和欧洲的多个临床中心正在公开招募受试者。此研究在本次大会受到了广泛关注。

 

  另一项研究是复发性中枢神经系统转移乳腺癌患者新型脑穿透剂紫杉烷衍生物ANG1005多中心研究、非盲、II期试验研究。大多数抗癌药物无法通过血脑屏障(BBB),目前乳腺癌脑转移的治疗方法仅限于局部疗法。ANG1005是一种新型紫杉烷衍生物,由3个紫杉醇分子共价连接多肽Angiopep-2组成,可针对性的治疗乳腺癌脑转移。ANG1005可以通过低密度脂蛋白(LDL)受体相关蛋白1(LRP-1)通路通过血脑屏障和穿透恶性细胞。

 

  本多中心、非盲研究正在招募受试者,目标样本量为 56例。符合以下要求者均可参加:合并或未合并软脑膜疾病的可测量的复发性乳腺癌脑转移成人患者。治疗方案为每三周一个周期,静脉注射ANG1005 600 mg/m2,直至疾病进展、出现不可耐受的毒副反应或退出研究,HER-2阳性患者可继续进行抗HER-2靶向治疗。主要研究终点是颅内客观缓解率(CNS RECIST 1.1标准评估MRI检查结果)。次要研究终点包括持续颅内反应、中位无进展生存期、3/6/12个月无进展生存率、6个月总生存期、颅外客观缓解率、安全性和耐受性。颅外反应以RECIST 1.1标准使用CT检查评估结果。另有一个评估两种影像检查18F-FLT-PET与MRI使用的亚课题正在10例接受ANG1005 550 mg/m2静脉注射的可测量的脑转移乳腺癌患者中进行。

 

  迄今为止,48例患者已经经过1~18个不同周期的ANG1005治疗。受试者年龄中位数为47岁(26~65岁)。安全性特征类似于紫杉醇,为骨髓抑制毒性。截止日前,基于患者颅内反应的评估数据显示,6/30 (20%)的患者部分缓解(PR)和17/30(57%)病情稳定(SD)。其中1例患者治疗时间最长(18个周期),可见颅内部分缓解持续10个周期,治疗仍在进行中。包括先前使用紫杉醇治疗者在内的14例患者已完成颅外肿瘤评价,疾病均得到控制。1例(7%)患者有颅内部分缓解(PR),13例(93%)患者病情稳定(SD)。

 

  研究结果显示, ANG1005治疗可使包括预先使用紫杉醇治疗的患者颅外病变得到控制。ANG1005剂量和治疗方案耐受性良好,与紫杉醇安全特征相似,是很有前途的治疗乳腺癌脑和脑膜转移的药物,为乳腺癌脑转移患者带来了希望。ANG1005剂量和治疗方案耐受性良好,是很有前途的治疗乳腺癌脑和脑膜转移的药物,为乳腺癌脑转移患者带来了希望。

 

美国乔治亚摄政大学 唐守清教授

 

  会议壁报:

  [P2-11-09] A phase 2 randomized trial of the IDO pathway inhibitor indoximod in combination with taxane based chemotherapy for metastatic breast cancer: Preliminary data

  [P6-17-04] A phase II, open-label, multi-center study of ANG1005, a novel brain-penetrant taxane derivative, in breast cancer patients with recurrent CNS metastases

 

版面编辑:张楠  责任编辑:果果

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靶向IDO通路的抑制剂脑穿透型紫醇烷治疗脑转移乳腺癌

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