赵明峰 天津市第一中心医院

老年AML患者治疗的现状及特点

　　老年急性髓系白血病（AML），是所有急性白血病中最常见的群体。国外的资料表明，患者诊断为AML的中位年龄为67岁，约3/4以上的患者大于65岁。国内的资料也表明，老年AML占所有急性白血病的一半以上。因此，对于如此庞大的疾病群体，特别是近年来随着经济条件的提高，越来越多的老年AML患者及其家属具有积极的治疗意愿，如何提高疗效显得尤为迫切。

　　与年轻的患者不同，老年AML有其独特的特点，表现在两方面：①老年患者身体条件差，对传统的化疗方案耐受性差；②具有更多的细胞遗传学和分子生物学不良预后因素。因此老年AML治疗效果差，化疗缓解的患者仅50%左右，5年生存约20%。

传统化疗方案的调整很难使老年AML获益

　　目前老年AML的治疗还是基于传统的“3+7”方案，虽然此方案经过多年的改进后疗效有了提高，但是仍不尽如人意。另一方面，由于加大剂量的化疗在很多年轻的AML患者可取得生存获益，因此对老年AML，特别是身体状况较好的（ECOG积分在2分以下，无明显脏器损伤）患者，有部分学者试图采取增加化疗剂量的方法以提高老年AML患者的疗效。早在2009年，NEJM杂志发表了将“3+7”方案中蒽环类剂量加量的方法（柔红霉素剂量由45 mg/m2增加至90 mg/m2），结果显示对大部分老年AML患者，虽然CR率提高了，但是由于治疗相关死亡增加，高CR并不能转换成生存优势。

　　同样，2015年第57届美国血液学协会（ASH）年会报道了SAL60+研究的结果，将“3+7”方案中的阿糖胞苷剂量增加至中等剂量（1000 mg/m2）后，CR率也获得了提高，但并没有生存优势（实验组和对照组3年OS：19% vs. 19%）。

　　这些研究提示了：对传统的化疗方案的调整，很难使老年AML获益，今后的治疗方向应该转向新药及新的方案。

老年AML患者治疗新药进展及趋势

　　治疗老年AML的新药，目前应用最多的是去甲基化药物（地西他滨及5-氮杂胞苷），已经被写入新版NCCN指南。但是，去甲基化药物单药治疗的疗效并不乐观，仅30%左右。同时，研究表明去甲基化药物与传统化疗相比并未显示出疗效上的优势。如何提高去甲基化药物的疗效，是今后治疗老年AML的重要突破点。

　　在本届ASH年会上，有学者报道了Pracinostat （去乙酰化酶抑制剂）联合5-氮杂胞苷治疗老年高危AML患者的疗效，其CR率为42%，1年OS为60%。而另外一项研究则报道了Bcl-2抑制剂Venetoclax（ABT-199/GDC-0199）联合地西他滨或5-氮杂胞苷治疗初发老年AML的初步疗效，总反应率可达70%以上。以上研究提示，联合治疗，包括去甲基化药物联合化疗或其他新药，可提高去甲基化药物的疗效。

　　治疗老年AML的其他新药，主要是分子靶向治疗药物，包括FLT3抑制剂、IDH抑制剂等。由于FLT3突变见于约30%左右染色体核型正常的老年AML患者，因此FLT3抑制剂是治疗老年AML的很好选择。根据今年ASH会议的报道，目前几种FLT3抑制剂包括AC-220、ASP-2215等，虽然总的反应率可以达到50%以上，但尚存在缓解深度不足、易产生耐药突变的问题，导致治疗生存优势不明显。此外，还报道了多靶点的FLT3抑制剂—Midostaurin的疗效：在717例AML患者（大部分为老年AML）中， 采用新药与化疗的联合（DA方案诱导+4个疗程巩固治疗+维持治疗） ，虽然CR率无显著提高，但其5年生存由55.7%提高至63.8%，显示出Midostaurin治疗老年AML的巨大潜力。无独有偶，在本届ASH会议上一项研究表明，FLT3抑制剂Sorafenib和化疗合用可以增加FLT3-ITD突变的老年AML的1年OS较历史数据明显提高（62% vs. 30%）。

　　治疗老年AML的新药还包括抗原特异的免疫靶向治疗，比如抗CD33抗体药物。吉妥珠单抗（GO）作为较早的CD33单抗治疗药物，虽然取得了一定的效果，但是疗效并不满意。在今年的ASH上，报道了新的抗CD33抗体药物——SGN-CD33A治疗老年AML的初步疗效，单药治疗疗效约33%，而联合去甲基化药物的疗效可以达到65%。

　　此外，作为备受瞩目的免疫治疗细胞——CAR-T细胞治疗，靶向CD123、CD33以及WT1的CAR-T细胞，其治疗AML的临床试验也正在进行中。

　　值得指出的是，目前新药治疗老年AML患者较好的报道，大部分是药物的联合应用。因此，对于老年AML的治疗，除了开发新药以外，还需要利用现有的治疗方案、治疗药物，为每一个患者找到合适的个体化组合，达到既能使患者耐受、又能提高疗效的目的，这是将来我们努力的重要方向。

　　总之，老年AML高发、难治，是血液肿瘤的一块“硬骨头”，传统的化疗方案疗效不佳，但是随着越来越多的新药的应用，老年AML的疗效在逐渐提高。我们有理由期待，老年AML新药治疗的时代即将开启！

　　专家简介：

　　赵明峰，教授，南开大学、天津医科大学博士研究生导师，天津市第一中心医院血液科主任医师，美国血液学协会会员，中华医学会血液学会青年委员、红细胞学组委员、天津血液分会常委，中国医师学会天津血液学委员会常委，中国中西医结合学会血液专业委员会委员、天津分会副主委，卫生部海峡两岸卫生交流协会血液专家委员会委员，中国医药生物技术临床应用专业委员会委员，中国民族医药学会血液病分会常务理事。2002年毕业于中国协和医科大学，获得博士学位。2002年10月至2005年4月分别在美国国立卫生研究院（NIH）和美国杜克大学医学中心做博士后访问学者。擅长各类血液系统疾病的诊治。近年来，在白血病的系统诊治、血液肿瘤的免疫治疗以及铁过载对骨髓造血功能作用中做了大量的工作，取得了多项成果。担任Chin Med J、《中华医学杂志》等杂志特邀编委/审稿专家，国家自然科学基金、天津市卫生局课题评审专家，天津市“131”创新型人才第一层次人选。主持国家、省部级等各级课题近10项，获科研奖励/科技成果10余项，发表学术论文80余篇，其中SCI收录论文20余篇。