徐兵河教授：老年乳腺癌的临床特点和治疗进展

　　老年乳腺癌的概况

　　乳腺癌的发病率和病死率的年龄分布，呈现老龄化的趋势。对于老年乳腺癌，目前缺乏第一级别的循证医学证据和国际公认的诊疗共识。全球范围内，约1/3的乳腺癌患者年龄大于65岁。在欧美，乳腺癌重点人群年龄段在50-70岁，30%-35%的乳腺癌患者是年龄大于70岁的老年女性。在荷兰，每年新增病例中约有30%的患者大于70岁，预计到2035年该比例可能提高至60%。在中国，16.4%-25%的患者年龄大于65岁。依据最新的SEER数据库报道，欧美国家70岁以上女性乳腺癌患者的预期中位生存期为15.5年。尽管老年乳腺癌患者的比例不断增高，但早期筛查和术后辅助治疗这些用以提高女性乳腺癌患者生存率的措施却很少应用于老年患者。

　　老年乳腺癌的临床特点

　　老年人随着年龄的增长及生理上的变化，对乳腺的自我体检不够重视，再加上患者对疼痛等生理反应迟钝及缺乏社会交流，老年乳腺癌患者往往发现乳腺包块较长时间后才就诊，因此肿瘤体积较大，就诊时间较晚。此外，老年乳腺癌通常具有更为“和善”的生物学特性、治疗强度不够，且往往被临床研究拒之门外，更多地死于非肿瘤性疾病。老年患者多伴有基础疾病，如高血压、糖尿病、冠心病等。上述基础疾病以及相对较差的一般情况导致老年患者预期寿命短于其他年龄组患者。乳腺癌的复发率亦随着年龄的增加而增高，由此可见，合并症较多是老年乳腺癌的一个特点，并降低了老年乳腺癌的手术治疗率。

　　老年乳腺癌的临床、病理及生物学特点主要有：（1）肿瘤较大，发展较慢，分化较好，淋巴结转移晚；（2）肿瘤的组织学分型中，粘液腺癌、乳头状癌的比例较高；（3）ER和/或PR阳性者约占70%-80%，HER2过表达者较少；（4）从生物学角度看，肿瘤属于惰性的较多。

　　老年乳腺癌的诊疗进展

　　1.诊断

　　目前推荐超过40岁的女性，应每年进行1次乳腺钼靶照相。老年女性乳腺腺体致密性下降，X射线照相透射性更好，因此，钼靶照相诊断肿瘤的准确性有所提高。

　　2.手术

　　外科手术是可切除的老年乳腺癌的主要治疗方式。老年患者一般可耐受根治性手术，手术死亡率约1%-2%。大量的研究证实，保乳术与根治术的PFS和OS均相似。少量研究显示，对于年龄大于70岁的患者，保乳术后生活质量更好。伴有腋窝淋巴结转移的患者，应进行腋窝淋巴结清扫；对于腋窝淋巴结阴性者，前哨淋巴结活检术（SLNB）是安全的选择。对于大于70岁的乳腺癌患者，SLNB可安全、准确地评估腋窝淋巴结状态。若原发灶≤3cm，临床无淋巴结转移证据，可考虑行SLNB。对于前哨淋巴结（SLN）阳性者，非前哨淋巴结（non-SLN）是否清扫目前尚存争议。

　　3.放疗

　　保乳术后放疗可显著降低局部复发的概率，并应考虑瘤床加量，但总生存是否改善尚不明确。治疗决策应根据患者的功能状态、合并症、局部复发风险综合考虑后决定。全乳切除术后病理诊断为T3/4或淋巴结转移数≥4枚者应予放疗，寿命超过5年者可改善生存；淋巴结转移数为1-3枚或淋巴结阴性患者放疗的价值，目前尚存争议。

　　4.内分泌治疗

　　对于激素反应型乳腺癌患者，内分泌治疗是最合适的选择。但他莫昔芬（TAM）的长期应用可增加子宫内膜癌、血栓栓塞疾病的风险。来曲唑、阿那曲唑和依西美坦等芳香酶抑制剂（AI）的应用可致骨密度丢失、骨折发生率增高、高血脂、高血压和严重心脏疾病。至于是选择AI初始治疗或TAM治疗后序贯AI治疗，或三种AI中哪种疗效和安全性更好，目前尚无定论。推荐AI的治疗时间不超过5年。具体治疗方案，可依据两者特定不良反应谱及患者意愿综合考虑。目前三大权威肿瘤治疗指南（即NCCN指南、ASCO指南、St Gallen共识）意见已经统一，即所有绝经后激素受体阳性的乳腺癌患者，无论年龄，均应考虑使用AI，因为AI可优于TAM产生更高的DFS率。

　　依西美坦、依维莫司治疗激素受体阳性HER2阴性转移性乳腺癌的BOLERO-2研究，针对老年人群进行疗效与安全性分析。研究依据年龄分组，但无论在70岁以上人群还是70岁以下人群，试验组（依维莫司+依西美坦）的中位PFS均显著优于对照组（安慰剂+依西美坦）。研究表明，依维莫司联合依西美坦的治疗方案（EVE+EXE）能够显著延长激素受体阳性HER2阴性绝经后晚期乳腺癌患者的PFS达4个月。

　　5.化疗

　　一项来自《新英格兰医学杂志》中位随访期为3年的研究发现，卡培他滨组的复发、死亡风险是标准联合化疗组（CMF或AC方案）的2倍。而且在亚组分析中，对于ER阴性的老年乳腺癌患者，单药方案与联合方案的差异也较大。因此，对于≥65岁的患者，特别是ER阴性的老年患者，标准辅助化疗方案优于卡培他滨。

　　根据统计，50-69岁的乳腺癌患者，辅助化疗使10年生存率提高，腋窝淋巴结阳性者为3%，腋窝淋巴结阴性者为2%。老年患者是否接受术后辅助化疗，应综合考虑患者病情而定。腋窝淋巴结阳性、激素受体阴性者是最有可能的受益人群。无心脏疾患者首选蒽环类药物治疗方案。高危患者应在蒽环类药物的基础上加用紫杉类药物。对于有心脏基础疾患者，可以考虑TC或CMF方案代替蒽环类方案。

　　6.HER2靶向治疗

　　过表达HER2的老年患者要考虑化疗联合曲妥珠单抗治疗，现在认为这会使大多数老年患者受益，除外那些肿瘤很小、激素受体阳性、腋窝淋巴结阴性及预期寿命可能小于5年的患者。曲妥珠单抗随年龄的增加，药物心脏毒性也更加明显。老年患者使用曲妥珠单抗时要注意控制高血压、糖尿病等疾病，尽量避免同时使用含有蒽环类药物的治疗方案。帕妥珠单抗/曲妥珠单抗联合多西他赛治疗HER2阳性转移性乳腺癌的CLEOPATRA III期研究及其老年亚组分析的结果表明，除75岁以上亚组由于患者数过少没有显示出获益外，其他年龄亚组均显示联合帕妥珠单抗治疗能显著优于联合安慰剂，且65岁以上患者较65岁以下患者的获益更明显。因此，65岁以上老年患者与年轻患者一样，双单抗治疗也能显著改善PFS。

　　对于无心脏禁忌症的HER2阳性患者，应考虑加用曲妥单抗治疗，但应密切监测心脏功能。因多数靶向治疗药物现仍处于临床试验阶段，而70岁以上的患者多被排除在试验之外，所以现在老年患者使用其他靶向药物的临床数据几乎为零。但是，靶向药物的毒副作用相对较小，且强调个体化治疗，可以推断今后在老年乳腺癌治疗中一定大有发展前景。

　　总之，对于老年乳腺癌的诊治，应当强调利弊得失的权衡，在充分的毒性评估与功能年龄评估的基础上，权衡风险和获益。