胃癌外科治疗的临床研究进展

　　回顾2014年，Han-Kwang Yang教授所在的SNUH胃肠外科中心接待门诊病例12，600人次，其中新患者2230人次；开展外科手术1054台次，其中开腹方式419台，微创方式635台；开展临床研究31项，基础和转化医学研究19项；发表学术论文36篇，其中SCI收录21篇。他们在胃癌术式的选择、微创手术的应用、胃癌术后并发症等多个方面开展了深入研究。

　　1. 胃癌术式的选择

　　通常来说，原发性胃癌患者，根据其淋巴结转移和器官转移的情况不同，而采取不同的处理方式。原位癌未发生淋巴结转移多采取局限性切除；发生了N1、N2和N3站淋巴结转移的，通常分别采取D1、D2和D3根治性手术；而如果发生其他器官转移，则一般先采取化疗的方式（见图1）。

图1. 胃癌不同分期与外科治疗方式的选择

　　随着手术硬件条件的进步，该中心针对不同站淋巴结标本，开展了相关研究。结果发现，根据TN分期的不同，N1站出现淋巴结转移的百分比随着T分期的升高而升高（见图2）。其中以3组淋巴结发生转移的概率最高，在T3期胃癌中，在65.6%的3组淋巴结中发现了转移的胃癌细胞。在N2和N3站淋巴结转移中也有类似的规律。在N2站淋巴结中，7组淋巴结发生转移的概率最高，在T3期的胃癌中，在32.3%的7组淋巴结中发现了转移的胃癌细胞。在N3站淋巴结中，在T2b期的胃癌中，在20%的11组淋巴中发现了转移的胃癌细胞。

图2. TN分期与胃癌转移

　　进一步比较不同的淋巴结清扫术，发现D1淋巴结清扫组的病人检出的淋巴结数目的中位数为16个，有46%的D1清扫术的病人淋巴结检出的个数少于美国癌症联合会（AJCC）推荐的16个以上。而D2清扫组的患者淋巴结检出数目的中位数为27个，93%的患者的淋巴结检出的个数在AJCC推荐的16个以上。D2清扫术结合外科手术切除患者的淋巴结检出数目的中位数为40个，为三组最多，所有患者的淋巴结检出的个数均在AJCC推荐的16个以上。

　　此外，他们还分析了胃内冲洗物所包含的细胞类型，发现随着T分期的升高，阳性胃癌细胞在术前冲洗组（L0）和胃切除前冲洗组（L1）中的比例都有所增加。手术过程能够增加冲洗物中阳性胃癌细胞的比例（从35%提高到42.5%）。

　　2. 微创手术较传统开放式手术在胃癌治疗中前景广阔

　　在手术方式研究方面，采用腹腔镜方式的胃癌手术是目前发展的趋势。一项纳入了1400例胃癌患者的多中心临床研究（KLASS）比较了采取开腹或腹腔镜方式的胃癌患者在总的生存，死亡率和花费等方面的差异（见图3）。结果显示，远端胃切除术后30天内的患者中，采取腹腔镜方式的患者术后并发症的发生率要显著低于采取常规开腹方式的胃癌患者。在术后并发症危险因素的分析中发现，手术入路和患者合并症数量的多少是出现术后并发症的独立危险因素。目前还在进行另一项纳入1050例胃癌患者的临床研究，评价采取开腹或腹腔镜方式，患者在3年无病生存率、术后并发症、早期和晚期并发症、生存质量等方面的差异。在保留胃功能的胃癌手术方面，目前正在开展一项计划纳入170例cT1N0M0胃癌患者的多中心前瞻随机对照研究，比较保留幽门的胃切除术和常规切除手术的不同。

图3. KLASS研究：比较经开腹或腹腔镜治疗胃癌患者的生存差异

　　与传统的开放式手术相比，原发性胃癌的微创化手术治疗方式正在被越来越多的采用，该中心采取微创化手术方式的比例从2007年的7.2%上升到了2013年60.6%。近年来，伴随着近红外成像技术的发展，近红外光学成像辅助的微创化治疗方式的优点更加突现出来。通过注射近红外造影剂，可以清晰显示肿瘤范围、淋巴结和淋巴管等。这样除可以方便我们决定手术切除范围和深浅外，还可以在血管灌流方面发挥作用，如肠道活力判断、肝脏切除和胆道引流方面。

　　腹腔镜和机器人辅助的方式都属于微创化手术方式，目前胃癌患者采用微创化治疗的人数正在不断增长（见图4）。以该中心为例，2009年开展胃癌手术817台次，其中腹腔镜125台，机器人辅助14台。而到了2014年，共开展胃癌手术817台次，其中腹腔镜达到507台，机器人辅助达到53台，超过一半的患者采取了微创化手术方式。和腹腔镜手术相比，机器人辅助的手术方式除了具有视野可放大、3D显示、近红外成像等优点，同时还具有精准操作、避免震颤、可远程操作等独特的魅力。但开展机器人手术，除需要严格把握适应症，可行性，经济条件等，还要考虑是否比腹腔镜更加方便等。

图4. 微创手术在胃癌外科治疗的应用

　　3. 胃癌术后并发症

　　术后并发症研究方面，该中心开展的一项研究显示，采取不同的手术方式，患者术后并发症的情况存在差异。此外，他们还发现采取开放式手术与微创手术方式在术后并发症综合指数（CCI）上也存在的一定差异。

　　4. 晚期胃癌是否应选择外科辅助治疗？

　　此外，针对外科手术是否在治疗晚期胃癌患者中有益的问题，该中心正开展的一项纳入330例晚期胃癌患者的临床研究，比较了采用化疗和手术结合化疗的不同方法，在病人总生存率等方面的差别。同时还与日本方面联合开展晚期胃癌患者开展外科手术的临床研究。目前的研究显示，手术联合化疗在1年和2年生存率上并没有较单纯化疗具有明显优势（见图5）。

图5. 晚期胃癌患者手术联合化疗vs. 单纯化疗之总体生存

　　胃癌在基础研究及转化研究的探索

　　基础研究方面，在针对伴或不伴淋巴结转移的胃癌组织进行的蛋白表达差异研究中，该中心利用免疫组织化学的方法发现，PAI-1蛋白在淋巴结转移的胃癌组织中表达显著升高。同时，利用外显子测序、转录组测序、DNA甲基化等方法发现了更多的与胃癌淋巴结转移相关的基因。研究者提示，与人体密切相关的氮气、氧气、二氧化碳、水蒸气，甚至惰性气体及低浓度的挥发性有机化合物，这些都可能是将来寻找的肿瘤生物标记物的方向。

　　当前，胃癌转化研究领域的一大热点是患者来源的异种移植裸鼠模型（PDX）的构建。PDX不仅具有每位胃癌患者的自身特点，同时有兼有在药物体外实验中的特异性和敏感性，为胃癌患者的个体化治疗提供了重要的依据和保障，从而提高胃癌患者的疗效和生存。