NCI-MATCH是“Molecular Analysis for Therapy Choice”的简称，直译过来就是“选择治疗方案的分子分析计划”。NCI-MATCH的精髓在于真正意义上的“match”--匹配，其目的是通过分析肿瘤患者样本是否因含有特异的基因组变异，从而判定其是否适合于某种特定的靶向药物治疗，即将“基因组变异”和“靶向药物”进行精准配对。

 

　　NCI-MATCH计划筛查至少3000例患者的肿瘤标本，并纳入至少1000例患者进入临床试验。目前已有超过20种药物用于临床试验，均为各大药企捐助，包括已经被FDA批准用于某些特定肿瘤类型的治疗药物，也包括仍处在临床试验，但已显示出对具有某种特异性基因组改变的肿瘤患者有良好疗效的药物。届时，每个试验小组的基因组信息以及用于测试的药物将公布于www.cancer.gov/nci-match 。NCI-MATCH的试验计划并非一成不变，随着试验的进行，更多的基因组异常靶标和靶向药物也可以加入到试验中并成为新的试验小组，而无需重新设计试验，同时也可能会有部分试验小组将中途取消。

 

　　据悉，约2400个临床试验点将参与该项计划，并有超过14000名的研究人员将从事该临床计划的实施。所有的试验点均为美国国家临床试验网或国家社区肿瘤研究计划成员。该临床试验从2015年7月起开始招募患者，并将持续长达几十年。

 

 

　　各试验点将招募的患者肿瘤样本经确认有足量的DNA及RNA后，即会送往MD安德森癌症中心、耶鲁综合癌症中心、麻省总医院及NCI检测部中的一个进行基因测序。所有实验室的检测及分析流程均经过标准化，并通过了技术考核，该方案基于Ion Torrent检测平台，选择Thermo Fisher公司的Oncomine Cancer Panel作为检测项目，涵盖100余种肿瘤相关的基因的至少上千种变异。如果肿瘤患者样本所含有的基因组变异类型恰好适用于被选入临床试验的某种靶向治疗药物，则该患者会被给与进一步评估以确定其是否适合入选NCI-MATCH项目的某一特定试验小组。最终入组的1000例患者除涵盖常见的非小细胞肺癌、乳腺癌、直肠癌和前列腺癌外，也将至少涵盖250例的罕见癌症种类。例如发生在眼部、输尿管、膀胱等部位的肿瘤，或者是那些不易确定原发灶部位的癌症种类。

 

　　试验的主要研究终点是药物的应答率（ORR），其通过检测肿瘤大小的变化、某项血液指标的变化等来进行客观的间接评估。次要研究终点为6个月的无进展生存时间（PFS），以及接受治疗后至少6个月内病情没有恶化的患者比例。研究者同时确定癌症的进展时间（TPP）以评估疗效的副作用。在各试验小组中，16%的患者对药物有良好反应，或者35%的患者达到6个月以上的PFS，对应的基因组变异和靶向药物的关系，将被视为具有应用前景的“MATCH”，而用于接下来的后续试验。

 

 

　　NCI-MATCH不仅仅关注单个癌种，也纳入了多种实体瘤。假如部分患者均被检测到携带相同的诱发肿瘤的基因组异常，无论患者为何种癌种，患者均将根据他们的基因组异常情况接受相应的药物治疗。这即为“异瘤同治”，其目的在于扩大已有肿瘤靶向药物的适应症范围，实现“老药新用”。同样的，罹患相同癌种的患者，其携带的基因组异常也将各不相同，患者仍将按照其携带的基因组异常情况接受相应的药物治疗，即所谓“同瘤异治”。同瘤异治、异瘤同治，这一传统医疗不可思议的理念，其根源在于基因组变异的异同。因此，基于基因测序平台检测患者是否存在特定的基因突变，进而根据突变来“MATCH”特定的药物，“强靶向、弱化疗”则为NCI-MATCH临床试验的思想精髓，也是给我们从事肿瘤临床实践的最大启示。

 

 

　　同济医院血液内科历史悠久，创建于1959年，是全国最早成立的血液内科之一，目前为国家级重点学科。专科每年诊治省内外患者万余名，目前为中南地区规模最大，实力最强的血液内科之一，并在同济医院整体医疗实力为后盾的支持下，形成了长于解决血液病疑难重症的诊治特色。

 

　　同济医院血液内科紧跟时代步伐，立足于“精准医疗”的理念，对疾病的认识从形态学深入到分子水平，建立了国内领先、国际一流的血液淋巴肿瘤诊疗体系，将生物信息学大数据与传统的医疗实践相结合，极大地促进了临床医师对患者的诊断与分型、个体化治疗方案的制定，以及科学、客观的预后评估。本院以基因测序技术为核心，借助全球的医疗大数据的力量，对大量的造血淋巴组织肿瘤的患者，尤其是复发难治型患者进行了个体化的针对性的基因测序，并提供了指导临床实践的预后评估、靶向治疗的证据，目前已使数百名患者获益。同时，我们拟开展液态活检、三代测序技术、单分子表达检测技术等细分领域，并不断致力于探索其临床的转化应用。

 

　　高通量测序又名下一代测序（Next Generation Sequencing，NGS），相比传统测序，NGS具有以下三大优势。首先，NGS对低比例克隆亦有极高的灵敏度。部分恶性克隆的比例在首诊时往往较低，但可在治疗过程中因对药物的抵抗性强而逐渐升高。这些恶性克隆往往是患者复发、难治的原因。对首诊患者进行NGS检测，其检测结果可以对临床医生治疗方案的制定、患者预后的评估提供精准、有效的信息。其次，每个碱基的平均测序时间、成本大大降低。基于Ion Torrent PGM的NGS平台，从获取样本到测序结果只需不到3天，且每个碱基的测序成本小于0.01美元。最后，NGS检测能够同时对大量疾病相关基因的全序列内的突变进行检测。我院目前已经针对急性髓系白血病（AML）、骨髓增生异常综合征（MDS）、骨髓增殖性肿瘤（MPN）、非霍奇金淋巴瘤（NHL）、噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（HLH）等5个肿瘤相关疾病设计了检测标准。同时，我院积极与相关公司展开基于大数据平台的测序结果解读、注释的合作，强强联手，获得了“1+1>2”的成果。同济医院血液内科正在大跨步地迈向“精准医疗”时代！

 

 

　　第一个要分享的案例是一位女性患者，37岁。在外院诊断为AML-M5。其外院首诊染色体核型正常，一代测序结果不详。患者于外院规范治疗后复查，骨髓细胞学检出原始、幼稚单核细胞占72%，提示早期复发。患者为寻求进一步诊治来我院。对该例难治复发性AML行常规二代测序：NPM1 W288fs，FLT3 ITD，DNMT3A R882C，IDH1 R132H，TET2 H1550Q，ASXL1 L1266V，WT1 E47K，患者存在多种预后不良基因突变以及多种表观遗传学基因突变。我院治疗方案于是调整为：HAD诱导化疗 (高三尖杉酯碱 3mg d1-7，阿糖胞苷 150 mg d1-7，善唯达10 mg d1-3) + 地西他滨（20mg/m2 d3-7）。化疗结束后，骨髓细胞学复查检出原始、幼稚单核细胞占<5%，提示形态学完全缓解！

 

　　第二个要分享的案例是一位老年女性患者，63岁。患者半年前无明显诱因出现全身乏力、纳差，伴皮肤散在瘀斑，无明显头昏头痛，无心慌胸闷，无胸痛腹痛腹泻，无恶心呕吐，无鼻腔牙龈出血，无骨关节疼痛等不适。外院骨髓细胞学示：急性B淋巴细胞白血病（费城染色体阴性）。染色体示正常核型。流式细胞学示：主要表达 HLA-DR、CD13、CD15、CD19、CD22、CD34、CD38、CD123、cCD79a、TdT。外院先后多次行L-DVCP、DOAP方案，患者均早期复发或不缓解。后患者为寻求进一步诊治来我院，查血常规示血象三少、淋巴细胞百分比高。骨髓细胞学提示原始、幼稚淋巴细胞88%未缓解骨髓象。染色体检查提示高度复杂亚四倍体核型。对该例复发难治B-ALL患者行NGS检测，结果提示：TP53 R273H（DNA结合域突变），而该型突变与高度复杂核型有关，患者具有高度化疗耐药性、高复发倾向、以及较差的预后！鉴于此，我院制定了如下的治疗方案：地西他滨+半程hyper-CVAD course A方案（地西他滨 25mg d1-5，CTX 300mg/m2 d3-5，西艾克 4mg d6，吡柔比星 50mg d6，地塞米松 20mg d3-6）。化疗后复查骨髓细胞学完全缓解。1个月后继续复查流式细胞学提示未见明显异常。

 

 

　　国内外大量的临床成果以及我科室的临床实践表明，基于NGS平台检测到的基因突变的分析解读，可以使患者获得更加精准的诊断与分型，更加个体化、靶向化的治疗以及更可靠的预后评估。我们在临床实践中发现，对于大片段插入缺失、碱基的poly结构处的突变的检测需要借助NGS以外的检测手段加以补充完善。同时，肿瘤的发病涉及到多方面极为复杂的一系列调控机制，所以需要在NGS检测的基础上联合包括拷贝数变异分析、单分子转录组学分析、蛋白质组学分析、代谢组学分析等多种检测手段，才能使各项检测结果相得益彰，实现“精准医疗”实践的突破。

 

 

 

　　周剑锋，主任医师，教授，博士生导师，同济医院血液科主任。1989年开始从事临床工作，在同济医院任内科医生，在血液病学领域接受了良好的专业训练，并在美国伊利诺斯大学医学中心分子遗传学系进修学习三年，在血液病尤其是血液系统恶性疾病的分子诊断和临床治疗方面受到良好的理论和临床实践的锻炼，具有扎实的理论功底和丰富的临床经验，在解决血液系统疑难重症方面具有较多的经验和治疗体会。主要学术任职：湖北省重点实验室同济医院肿瘤生物医学中心副主任、国家药品食品监督管理局生物药品审评专家、国家留学回国人员基金审评专家、国家自然科学基金审评专家、国家重点基础研究发展规划“973”项目专家组成员。武汉市血液学会委员目前任国家重点基础研究发展规划“973”项目子项目项目负责人、国家重大科技专项“863”项目第二负责人，承担多项国家自然科学基金课题负责人。获国家教委科技进步一等奖，湖北省自然科学二等奖、湖北省科技进步三等奖等共5项。获中国专利3项、美国发明专利申请2项。