编者按：血色病（hemochromatosis）又称为铁过载疾病，是铁在体内过度沉积并导致重要脏器，尤其是心脏、肝脏、胰腺、垂体和关节的结构损害和功能障碍的疾病状态，根据病因可分为遗传性和继发性。在第21届EHA年会上，德国海德堡大学Sandro Altamura教授发表了有关铁过载的发生机制的研究报告，引发了现场关注。该研究为治疗原发性和继发性铁过载开拓了新的思路。本刊特邀请中国医学科学院血液病医院肖志坚教授对这一研究进行介绍并进行点评。
肖志坚 中国医学科学院血液病医院
人体正常铁平衡的维持有赖于肠道铁吸收及巨噬细胞铁释放的精细调控。机体通过肝脏铁激素铁调素（hepacidin）及其受体膜铁转运蛋白（ferroportin，FPN）调节体内铁水平，从而防止病理性铁过载或铁缺乏症。
铁调素是一种肝源性的肽类激素，是铁从肠上皮细胞、巨噬细胞、肝细胞及胎盘细胞释放入血浆的过程中的一种重要负性调节因子。铁调素与可结合细胞表面铁的输出蛋白铁转运体Fpn结合，可使其内化和降解，从而可减少十二指肠对食物中铁的吸收以及巨噬细胞中衰老红细胞中的铁的再循环。此前，已有研究发现，FPN（C326S）突变可打破铁调素/铁转运蛋白调节链，引起不可控制的脾脏铁释出和十二指肠铁吸收，导致系统性铁过载（Altamura et al， Cell Met. 2014）。
为了进一步明确巨噬细胞的铁再循环和食物中铁摄取在系统性铁过载中作用，德国海德堡大学Sandro Altamura教授的研究小组采用Cre/lox技术，构建了十二指肠上皮细胞（Villin?Cre/FPN C326S）和巨噬细胞（Lyz?Cre/FPN C326S）表达FPN C326S突变的小鼠模型，并在本届EHA年会上报告了十周龄C57BL6/J品系雄性小鼠的分析结果。
研究证实，十二指肠上皮细胞表达的FPN（C326S）小鼠出现了与血色病患者相同的血液学改变：血红蛋白、红细胞压积（HCT）和平均红细胞容积（MCV）增高，血清铁和转铁蛋白饱和度显著增高，肝铁测定显示严重铁沉积，且与增高的铁调素表达成正相关。此外，升高的铁调素水平使铁贮存在脾脏巨噬细胞内，使脾脏的铁过载。有意思的是，研究还发现巨噬细胞表达的FPN（C326S）小鼠表现为铁调素非依赖性巨噬细胞铁释放，但没有血液学参数和血清铁水平改变，脾脏中的铁是耗竭的，而肝铁浓度和铁调素表达与对照鼠相似。
现今血色病治疗的主要有效措施是静脉放血疗法，或静脉放血疗法联合铁螯合剂去铁胺和地那罗司的联合治疗。该研究首次证实血色病铁过载的发生机制主要是由于肠道铁摄入过多而引起，为下一步寻找特异性阻断肠道对食物中铁的过度吸收的药物来治疗原发性和继发性铁过载开拓了新的思路。
原文链接：Sandro Altamura， et al. Dissecting the Contribution of Unregulated Macrophage Iron Recycling and Dietary Iron Uptake in Generating Systemic Iron Overload in Hemochromatosis. EHA21 Abstract: S147.
专家简介：
肖志坚，医学博士，主任医师，教授，博士生导师。中国医学科学院血液学研究所血液病医院副所院长，国家教委内科（血液病）重点学科MDS诊疗中心主任，实验血液学国家重点实验室副主任。主攻研究方向为髓系肿瘤，特别是骨髓增殖性肿瘤和骨髓增生异常综合征的发病机制和临床诊治新策略，“新世纪百千万人才工程”国家级人选，国务院“政府特贴专家”，获卫生部“有突出贡献的中青年专家”、“全国优秀科技工作者”等称号。
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