寡转移概念的提出和临床实践

　　肺癌寡转移是近些年来肺癌研究的热点，尤其是自从最近国际肺癌研究学会重新修订了肺癌的TNM分期，将孤立转移独立与多处转移划分为新的分期以来，寡转移就成为大家争相谈论的话题。那么，寡转移的概念是如何提出的呢？这就必须提到对转移机制的认识过程。

　　大约一百多年前的1889年，英国著名的外科医生Stephen Paget提出了肿瘤转移著名的“种子--土壤”学说。这种学说认为肿瘤的转移具有器官特异性，只需手术切除肿瘤原发灶和转移灶即可得到治愈。虽然这种学说在今天看来过于简单，但其形象地“把原发肿瘤比喻为种子，把转移靶病灶比喻为土壤的理念”至今都深深影响着肿瘤的研究和治疗。随着人们对肿瘤转移机制认识的加深，上世纪中叶，大多数学者认识到肿瘤转移是肿瘤细胞通过血管和淋巴管在全身播散的过程，因此一旦肿瘤发生转移播散，即需全身系统治疗，局部治疗无任何治疗意义。

　　近二十年来，肿瘤转移的多步骤假说（也被称为频谱假说）综合了前两种学说的长处，认为肿瘤的转移会经历初期相对惰性的阶段和后期全身爆发的阶段。1995年，美国肿瘤放射治疗专家Samuel Hellman提出的“寡转移”概念认为：由于肿瘤转移的靶器官特异性，在全身多处转移之前存在一种相对惰性的中间状态，寡转移由脉管中的微转移肿瘤细胞种植于特异性的靶器官造成，因此在这一特殊阶段及时的手术等局部治疗可起到非常好的治疗效果。寡转移最初是指单个器官的孤立转移病灶，随后延伸为少数几个器官出现的3-5个转移病灶，主要强调转移肿瘤的负荷比较小，有局部治疗的机会。

　　临床实践也证实了寡转移学说，比如结直肠癌出现肝转移的患者，在手术切除结肠癌和肝转移病灶后5年生存率可达30%以上，近年来随着技术的提高，生存率进一步提高到50%左右，10年生存率达20%以上。而对于肠癌、乳腺癌等实体瘤出现肺转移的患者，在对原发肿瘤进行根治手术的基础上进行肺部转移瘤切除，5年生存率达36%。

　　非小细胞肺癌寡转移治疗面临的问题

　　对于恶性程度相对较高的非小细胞肺癌，在出现寡转移时局部治疗能否取得好的治疗效果一直是大家争论的焦点。因此，面对肺癌寡转移这个话题，就特别需要关注和澄清几个问题，譬如：肺癌是否真的存在寡转移状态？哪些寡转移肺癌患者可以从局部治疗中获益？哪种局部治疗手段最适用于寡转移患者？对寡转移患者，系统治疗与局部治疗应如何联合？诸如此类的问题需要我们理清。

　　对于非小细胞肺癌是否存在寡转移状态这个问题，已经有大量散在的数据表明，非小细胞肺癌患者出现脑和肾上腺部位的寡转移病灶时，局部治疗的及时介入会取得良好的治疗效果，有些患者甚至可以达到长期生存，但这些结果都是对经过高度选择的病例进行回顾分析得出的。最近一项针对2000多名肺癌寡转移患者局部治疗效果的研究表明，这些患者的5年生存率波动在8-86%，中位生存时间6.9-52个月，虽然有部分患者可以在局部治疗中获益，但仍有相当比例的患者在接受治疗后的短期内出现了局部或远处复发转移。

　　而此外，推动国际肺癌研究学会在新TNM分期中将孤立转移独立分开的数据显示，虽然孤立转移患者的生存时间明显优于多发转移患者，但这组理应效果最好的寡转移患者的生存时间也仅有1年左右。这些数据都说明，非小细胞肺癌的确存在寡转移状态。但值得注意的是如果按照目前寡转移的定义，仍有相当多的患者从局部治疗中获益甚微。

　　什么样的肺癌寡转移患者适合局部治疗以及局部治疗方式的选择

　　那么问题来了，到底什么样的寡转移患者可以从局部治疗中获益呢？已有的资料表明，异时寡转移（经过治疗后进展出现转移）的患者的治疗效果优于同时寡转移（初诊即发现存在转移的患者）；原发灶能达到完全切除，纵膈淋巴结无转移的患者效果更好；转移病灶的数量、位置，肿瘤的病理类型和基因状态以及患者的年龄和体能状态等均是判断治疗效果的重要因素。转移病灶少、腺癌以及有驱动基因突变的患者更能在局部治疗中获益。

　　对于寡转移患者应该选择哪种局部治疗方法也是大家争论的热点。手术、放疗、消融等治疗手段都属于局部治疗范畴，而具体到哪种治疗手段更具优势则应因人而异。大量的临床实践告诉我们，在选择治疗手段时应遵循微创、方便、快速康复、以及不影响其他局部和系统治疗的实施为原则。在精准医学时代背景下，手术应该作为寡转移的标准治疗手段，因为手术不但可以切除可能存在异质性的转移病灶，而且还可以通过组织获取进行组织学和基因层面的全面分析，进而为随后的治疗策略制定提供重要的参考信息。

　　总结

　　关于肺癌寡转移，需要回答的问题还很多，由于目前缺乏证据级别高的临床数据，现在只能通过回顾性的散在数据进行分析和总结，但剥丝抽茧，管窥一斑，我们目前已经可以明确的是：非小细胞肺癌存在寡转移状态；外科等局部治疗手段可以给经过高选择的部分寡转移患者带来临床获益；多学科综合治疗是肺癌寡转移治疗成功的关键；未来我们仍期待高质量的临床研究回答诸多目前未知的领域。

　　乔贵宾，广州军区广州总医院胸外科中心主任，主任医师，研究生导师。中国抗癌协会肺癌专业委员会委员，广东省医疗行业协会胸外科管理分会主任委员，广东省医学会胸外科分会常委兼肺癌学组副组长，广东省医师协会胸外科分会常委，广东省肿瘤学会胸部肿瘤学组副组长，广东省抗癌学会肺癌专业委员会常委。“Journal of Thoracic Disease”、“中国微创外科杂志”、“国际肿瘤学杂志”编委。主编《细支气管肺泡癌》、《2015 WHO、2011 IASLC/ATS/ERS 肺腺癌新分类及临床实践》。主译《肺癌》第三版。