孟海涛教授：免疫维持治疗，延长患者生存

　　“本次ASH会议上报道比较多的仍是淋巴瘤和多发性骨髓瘤（MM），我个人比较关注的内容是MM的临床治疗和新进展，尤其是MM的维持治疗。MM的治疗目的不但要尽量获得深层次缓解，还要提高患者生活质量，尽可能延长患者的生存（OS），因此维持治疗就显得尤为重要。”

　　今年ASH会议上重点介绍了MM的免疫维持治疗，免疫维持治疗大体上分为二部分，一种是激活机体自身免疫功能，一种是免疫药物治疗，其中部分药物是通过ADCC等作用达到抗肿瘤作用，另一部分药物是通过激发机体的自身免疫功能，如激发NK细胞、细胞因子达到杀伤肿瘤细胞的作用。本次大会上报道了许多新药，如CAR-T对复发MM和MM的维持治疗都有很好的作用，一些新的免疫调节剂如来那度胺与其它分子靶向药物的联合对MM的维持治疗也起到很好的作用，能够延长患者生存期并改善生活质量。

　　傅琤琤教授：造血干细胞移植，仍处于中坚地位

　　“我个人比较关注的是造血干细胞移植在多发性骨髓瘤中的应用。虽然造血干细胞移植在MM中已经应用了几十年，在现今即便新药层出的年代，造血干细胞移植仍然在MM的巩固治疗中处于中坚地位。”

　　从今年ASH会议上报道的多中心大型临床研究中可以看到，以RD作为对照，自体干细胞移植患者的PFS和OS皆具有优势，不论是低中高危组还是不同的分层中，自体干细胞移植的患者都优于不移植的患者，所以自体干细胞移植仍然是治疗MM的一个主要手段。法国与美国联合进行的一项大型多中心研究中，以硼替佐米为主的RVD三药联合方案诱导治疗三个疗程后，患者分为自体干细胞移植组和RVD巩固治疗组，然后以来那度胺进行维持治疗。由于研究随访时间尚短，患者的生存情况尚无法统计，但现有结果表明自体干细胞移植组患者的PFS获益。欧洲骨髓瘤网进行的一项研究中也证实，采用VCD诱导后采用自体干细胞移植治疗的患者疗效更好，此外最初没有移植的患者复发后接受移植治疗比单纯采用化疗治疗疗效更优。

　　在挽救性治疗方面，虽然仍缺少真正的随机对照研究，但现有结果表明自体干细胞移植疗效仍是优于化疗。上述研究都证实了造血干细胞移植在MM治疗中的重要地位。今年比较让人高兴的是除了自体干细胞移植治疗MM的相关研究外，还有一些拓展性研究，包括一些研究正在探讨自体干细胞移植在淀粉样变性患者的应用，异基因移植以及一些新药，包括单抗在内，在一些超高危MM患者中的应用，这些也是令大家很感兴趣的话题。

　　龚玉萍教授：新药、新疗法在复发难治多发性骨髓瘤中展现出良好效果

　　MM是血液病中较为常见的恶性疾病，除了白血病和淋巴瘤以外，MM排位第三。MM以老年人为主，不同患者预后差别很大，有的患者只能生存1~2年，有的患者可以生存3~4年，有些患者可以生存十几年。无论怎样治疗，MM无法达到根治，复发只是早晚的问题，复发后又要怎样治疗呢？我下面着重谈谈这方面的内容。

　　在血液系统恶性肿瘤的治疗中，MM的治疗发展很快，新药、新方法层出不穷。目前MM传统的治疗药物有五大类，包括烷化剂、激素、阿霉素类、免疫调节剂和蛋白酶体抑制剂。国内可用药物并不是很多。在此次ASH会议上报道了多种新药用于治疗复发难治性MM的临床试验研究。譬如蛋白酶体抑制剂，目前在国内仅有硼替佐米，而在国外还有卡非佐米，甚至第三代蛋白酶体抑制剂；免疫调节剂，除了沙利度胺、来那度胺外，还有新一代的泊马度胺等。除了上述传统分类药物外，单克隆抗体类药物如Daratumumab、Elotuzumab的临床研究也显示了良好的治疗效果。此外，MM的CAR-T细胞的临床研究正开展，取得了一定的临床效果。

　　靳凤艳教授：BIRD方案治疗复发难治患者，来自中国本土的研究

　　近十几年来，随着以硼替唑米为代表的蛋白酶体抑制剂和以沙利多胺及来那度胺为代表的免疫调节剂进入临床应用，多发性骨髓瘤的治疗取得了巨大进展，初治有效率已达90%以上，显著延长了患者的生存，将其由恶性疾病转变为一种‘’慢性疾病‘’。但是，像绝大多数癌症一样，几乎所有初治有效的骨髓瘤患者最终均会复发，并产生耐药，称为复发难治性骨髓瘤，业已成为骨髓瘤治疗的最大难题。目前，尽管新药和新疗法层出不穷，但复发难治性骨髓瘤患者仍缺乏有效的治疗手段，预后较差。

　　来那度胺加地塞米松的Rd方案，不仅是当前不适合移植的骨髓瘤患者初治的主要一线标准方案，也是复发难治性骨髓瘤患者的第一类推荐方案。在Rd方案基础上联合其他新药如蛋白酶体抑制剂，CD38单抗等临床试验均证实能够进一步增加客观反应率，增加反应深度，延长治疗反应时间。

　　克拉霉素是一种大环内酯类抗生素，临床上主要用于抗细菌感染。近来发现，尽管克拉霉素单独使用对骨髓瘤无效，但与其它抗骨髓瘤药物联合使用，则可明显改善疗效。特别是与免疫调节剂加皮质激素方案的联合，其中目前最主要的是克拉霉素联合Rd方案，简称BiRd（‘’小鸟‘’）方案。虽然药物协同作用的机制尚不清楚，但该方案在初治骨髓瘤患者中疗效已比较明确，目前有两个3期临床试验正在美国和欧洲分别进行，旨在比较BiRd和Rd方案的疗效。但是，有关BiRd方案治疗复发难治性骨髓瘤的研究，却报道极少。

　　我们在体外实验中首先发现，克拉霉素与来那度胺协同作用，通过诱导细胞凋亡，可以直接杀伤骨髓瘤细胞，包括那些对地塞米松耐药的肿瘤细胞。其协同机制主要与干预cereblon介导的信号途径有关，而该途径则是最近发现的来那度胺等免疫调节剂作用的新靶点。我们进一步研究发现，克拉霉素与来那度胺联合使用，亦可有效杀伤对硼替唑米、甚至来那度胺耐药的骨髓瘤细胞，表明其可能克服这些新药的继发（获得）性耐药。有趣的是，我们还发现，在来那度胺耐药细胞中，该药物失去了对cereblon信号途径的靶向作用，这可能代表了一种耐药机制。而加入克拉霉素后，尽管这一现象没有明显被逆转，但却显著下调了该信号途径的主要下游靶点Myc，而后者作为一种癌基因，在骨髓瘤细胞生存和生长中起着非常重要的作用。提示克拉霉素可能通过一种旁路途径，克服来那度胺耐药。

　　为了验证这些研究发现，我们（吉林大学第一医院）联合国内多家中心，研究了30咧接受BiRd方案治疗的复发难治性骨髓瘤患者，这些患者的前期治疗包括了大多数新药，如硼替唑米，卡菲唑米、沙利多胺、来那度胺、帕比司他，以及自体干细胞移植，其中13例前期接受过Rd方案，有9例为Rd治疗中疾病进展。分析发现，BiRd的总体反应率（ORR）达到52%，中位无进展生存期（PFS）和总体生存期（OS）分别为12和28个月，无明显毒副作用。进一步分组分析显示，前期接受硼替唑米治疗组的疗效与上述相似，说明其与BiRd方案无交叉耐药，而前期接受Rd方案或Rd治疗中进展组，虽然反应率有所下降，但仍达到30%左右，而中位PFS和OS目前均尚未达到。

　　上述结果表明，克拉霉素与来那度胺具有协同性，可以直接杀伤骨髓瘤细胞，包括已产生耐药的肿瘤细胞，从而为BiRd方案治疗复发难治性骨髓瘤提供了依据。临床研究分析显示，BiRd方案治疗复发难治性骨髓瘤有效，可克服对一线新药的耐药，包括对Rd方案的耐药。因此，BiRd及其它克拉霉素/免疫调节剂/皮质激素为基础的其它联合方案，可能为一线或多线标准治疗后复发难治性骨髓瘤患者提供有效的治疗选择。

　　ASH2016 大会热点解读

　　孟海涛教授：“我个人认为ASH近几年来的热点在于越来越重视提高患者自已的免疫功能，这也是治疗肿瘤的方向。美国精准治疗提出了“登月计划”，提高机体自身免疫功能进行治疗也是计划的一部分。此次ASH会议的最大亮点主要还是新药的推出以及免疫治疗。”

　　傅琤琤教授：“尽管今年并不象去年有那么多新药上市，但今年MM的进展仍是很多。基础研究方面今年是丰收年，譬如欧美的一个纳入2000多例患者的COMMPASS项目报告，通过NGS测序等检测手段，不论是MGUS发病，还是难治进展MM的基因突变，以及耐药MM的药物敏感性的基因检测上都有很大进展。临床研究方面最大的进展就是三分之二的内容都是关于免疫治疗的，所以在骨髓瘤治疗方面不论是DARA单抗还是ELO单抗，肿瘤疫苗、CART以及其它免疫治疗方法，这些意味着MM治疗新时代的开始，也许有一天MM可以治愈。”

　　龚玉萍教授：“ASH会议上涌现出治疗MM的许多新药和新方法，部分已开展临床试验，效果较佳。因此，在国外，无论是针对初治还是复发难治性MM患者，都较国内患者有更多的治疗选择。”

　　靳凤艳教授：“刚才也提到了MMRF（multiple myeloma research foundation）的COMMPASS研究，这项研究让人很震撼，启动已5年，检测了2000余例患者，几乎涵盖所有分子生物学方法进行检测，包括RNA-seq、DNA突变以及表观遗传学检查等。我认为这项研究对我们有二个提示：一个是MM治疗效果虽然很好，但目前它仍是不可治愈疾病，虽然新药突飞猛进的发展，但实际上也到了研发的瓶颈阶段，此时转回头重新看看MM的发病机制，从疾病前状态如MGUS到冒烟MM再到MM，其中包括哪些机制，这对MM的发生发展认识将会是革命性的；另一个是这个研究项目是一个公共平台，中国医师也可以利用这个资源、共享资源，支持我们自己的研究工作。”

　　专家简介

　　孟海涛，博士，主任医师，博士生导师，浙江大学医学院附属第一医院血液科，擅长急性白血病的治疗和异基因骨髓移植，研究方向：主要进行多发性骨髓瘤的新疗法研究，靶向肿瘤干细胞的治疗基础研究，血液肿瘤诊断和治疗的临床研究，肿瘤增殖腺病毒对急性白血病细胞的杀伤作用。主持浙江省科技厅重点科技项目1项、浙江省卫生厅、教委课题各1项，主要参加国家自然科学基金课题、省科技厅课题多项。先后获浙江省科技进步一等奖1项，国家科技进步二等奖1项，多项厅级科技进步奖。参与多项省，部课题并获奖10余项。

　傅琤琤教授，苏州?学副教授，硕??导师，苏州?学附属第?医院?液科主任医师，多发性?髓瘤亚专科负责?，?液教研室副主任，获得国家?然基?，江苏省?然基?和江苏省卫?厅135科教兴卫医学重点?才。发表?章60多篇，参编专著4部，先后获得教育部，江苏省、苏州市科技进步奖，新技术引进奖和其他奖励，中国医师协会?液分会?髓瘤专家委员会委员，中国抗癌协会?液肿瘤分会?年委员，江苏省医学会?液分会?髓瘤组副组?年委员，江苏省抗癌协会?液肿瘤分会?髓瘤组副组长，在多发性?髓瘤治疗??有着丰富的临床经验。

　　龚玉萍教授，博士生导师，四川大学华西医院血液内科。上海第二医科大学博士，美国北卡州立大学博士后，四川省学术和技术带头人；四川省医学会血液学分会委员；美国血液病协会会员；成都市有突出贡献的优秀专家；四川省第一届欧美同学会常务理事，擅长白血病、淋巴瘤、多发骨髓瘤的诊治，以第一作者或通讯作者发表SCI收录英文文章 20多篇；作为项目负责人获国家自然科学基金和教育部、四川省科研基金10多项；作为项目负责人荣获中华医学科技进步二等奖和四川省科技进步二等奖各一项。

　　靳凤艳，医学博士，吉林大学第一医院副主任医师，副教授，硕士研究生导师。2005年毕业于协和医科大学天津血液病研究所，获博士学位；2008-2012获德国DAAD资助，作为高级访问学者在杜伊斯堡-艾森大学医院从事肿瘤和血管新生的基础研究；目前主要从事恶性淋巴瘤和多发性骨髓瘤的临床及基础研究工作。现为中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会青年委员会委员，中国医师协会多发性骨髓瘤专业委员会委员，中国女医师协会血液淋巴专业委员会青年委员会副主任委员，中国老年学会淋巴瘤专业委员会青年委员，吉林省医师协会血液科医师分会秘书。中国国家自然科学基金评审专家库成员。Bone Marrow Transplantation， Theranostics等学术期刊同行审稿人。目前主持国家自然基金面上项目2项，省级项目多项。获2015年吉林省自然科学成果奖二等奖；在SCI收录的cancer letter， oncotarget， angiogenesis等杂志上发表论文16篇。