2016年12月16日下午，许剑民教授应邀担任“胃肠道肿瘤围手术期处理”环节的大会主席主持会议，并作为特邀讲者，作大会发言“Borderline resectable liver metastases from colon cancer（边缘可切除的结肠癌肝转移）”，介绍转移性结直肠癌转化治疗方面的最新进展，并展示复旦大学附属中山医院结直肠癌中心在转化治疗领域的工作成果，尤其是在前期中国研究的基础上，后续增加病例，探索寻找构建了RAS标志物以外的疗效预测模型，从而更好地指导临床工作中筛选西妥昔单抗的适用人群，引起参会嘉宾的热烈反响，现将具体内容和大家一起分享。

　　全球结直肠癌发病率逐年上升，半数结直肠癌患者在整个病程中发现有肝转移，其中15%~25%的结直肠癌患者在诊断肠癌时已有肝转移，另有15%~25%的结直肠癌患者在肠癌术后出现肝转移。结直肠癌肝转移患者若仅接受最佳支持治疗，中位生存期仅为10个月；若接受现代药物化疗联合靶向治疗，中位生存期也就达到2.5年。英国一项总结1998-2004年114155例患者的研究发现，3116例接受肝转移灶手术切除的IV期结直肠癌患者，总体生存与III期患者相当，从而表明手术可以降低肿瘤的分期。全球最大的结直肠癌肝转移患者数据库LiverMetSurvey，截止到2015年12月，共收集全球70个国家313家中心24884例患者，显示22607例接受手术切除患者的5年和10年生存率达到42%和25%，远高于1277例未能手术切除患者的9%。因此，尽管近年来结直肠癌肝转移在多学科团队模式综合治疗下，化学、放射和靶向治疗手段作用日趋增强，但外科手术治疗目前仍是治愈的唯一手段。然而，结直肠癌肝转移患者在初诊时，仅有10%~20%的患者可以接受手术治疗。因此，如何使更多的结直肠癌肝转移患者获得手术治疗机会是临床亟待解决的难题。

 

　　传统的结直肠癌肝转移手术指征要求：肝转移灶少于4个、肿瘤不能过大、累及单叶、切缘大于1cm、无肝外转移等。近年来，结直肠癌肝转移的手术标准得到扩展，不再对肝转移灶的数量、大小和两叶分布有限制要求，只需要肝转移灶达到R0切除（肉眼和显微镜下均切除干净），且残余肝容量足够（一般要求至少剩余30%）。如果伴有可切除的肝门淋巴结转移或者肝外转移，也被认为是可切除。经过扩展手术指征，又有10%~20%的结直肠癌肝转移患者可以接受手术切除，术后生存与扩展手术指征之前类似。但是，仍有相当大比例的结直肠癌肝转移患者不能接受手术切除。因此，对于初始不可切除的结直肠癌肝转移患者，如何通过转化治疗，转化为可切除，一直是近年来临床工作的热点。

 

　　2012年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）共识将转移性结直肠癌患者分为4组，其中组1是潜在可切除患者，即初始不可切除患者有可能在转化治疗后转变成可切除，治疗目标是肿瘤最大程度退缩，治疗强度是推荐首先使用最有效的联合治疗。潜在可切，即边界可切，包括以下特征：双叶分布、数量众多、临近供应残余肝的血管和胆管、预计残肝体积较小和合并有肝外转移。2012年美国国立综合癌症网络（NCCN）指南中也推荐，对于初始不可切除的结直肠癌肝转移患者，建议使用全身化疗联合靶向治疗，然后每2月评估一次是否转化为可切除，如果转化成功，即建议接受手术治疗。2016年更新的ESMO共识和我国结直肠癌肝转移诊疗指南，均推荐根据患者身体状况能否接受强烈治疗进行分类，在能够接受强烈治疗的患者中，建议强烈治疗，治疗目标是肿瘤退缩，随后R0切除，或通过局部和消融治疗达到无瘤残留。

 

　　LiverMetSurvey数据显示，15809例初始可切除患者的5年和10年生存率达到45%和27%，而3536例初始不可切除，接受转化治疗后接受手术切除患者的5年和10年生存率虽然低于初始可切除的，也可达到32%和19%。转化治疗分为局部治疗和全身治疗。局部治疗包括肝动脉灌注、二步肝切除术和热消融等。全身治疗则包括FOLFOX、FOLFIRI、FOLFOXIRI等全身化疗方案，联合抗EGFR单抗或抗VEGF单抗治疗等。

 

　　肝动脉灌注治疗方面，美国纪念斯隆凯特琳癌症中心一项包括49例患者的研究发现，肝动脉灌注化疗联合全身化疗，客观反应率达76%，23例患者（47%）转化为手术切除，所有患者的中位总体生存时间和无进展生存时间达38和13月。欧洲一项多中心II期研究OPTILIV，纳入64例接受肝动脉灌注三药化疗联合全身西妥昔单抗治疗的患者，客观反应率达40.6%，19例患者（29.7%）接受R0或R1肝切除术，所有患者的中位总体生存时间和无进展生存时间达25.5和9.3月，其中接受肝切除术患者的中位总体生存时间达35.2月，术后4年有37.4%患者仍存活。此外，二步肝切除术也在转化治疗中被广泛采用。早期二步肝切除术，先切除肿瘤的大部，即超过3个肝段范围的肿瘤，待残肝增生后，再切除剩余肿瘤组织，但其增生间期长，术后肝衰风险较大。随后，联合门静脉栓塞或门静脉结扎的改良二步肝切除术，先切除小于3个肝段范围的部分肿瘤组织，然后联合术中非保留侧的门静脉栓塞或门静脉结扎，使残肝得到充分增生后，再切除余肝肿瘤，但是增生间期仍长，肿瘤进展风险仍大。近年来，开展联合肝脏分隔和门静脉结扎的二步肝切除术（ALPPS），即游离门静脉右支并结扎，同时离断IVa和IVb间的门静脉，沿肝镰状韧带右侧离断肝脏组织，使肝左叶与右叶间离断，随后术后7~14天随访肝脏体积，当残余肝脏体积达到手术要求时，再行二期手术，切除右肝及肿瘤。ALPPS可以缩短手术间期，且有更快的残肝增生速度，间隔7~14天后，残肝体积增大40%~160%。但是ALPPS术后并发症发生率达53%~90%，术后死亡率达0~28%，相对较高，而手术技术相对复杂且尚未完全成熟，目前只作为一种补充方法。另外，术中射频消融联合手术可扩展手术切除人群，增加转化切除的机会。美国纪念斯隆凯特琳癌症中心一项研究显示，141例接受双叶手术切除患者的5年总体生存率达49%，与95例接受术中射频消融联合手术切除患者的56%相似。

 

　　转化治疗目的并不是追求最大反应率，而是追求最佳反应率，即达到可切除的可能性。研究数据表明，对于不可切除的结直肠癌肝转移，初始治疗（一线治疗）决定长期生存。对于转化治疗患者，术前化疗疗程越多，线数越长，则肝转移灶切除术后生存预后越差。近年来，靶向药物的应用促进了转化治疗的发展。AVF2107、GONO和BOXER等多项研究均证实化疗联合抗VEGF单抗，可显著提高客观反应率。一项纳入CRYSTAL、OPUS、CHINESE和COIN四个研究的荟萃分析也发现化疗联合抗EGFR单抗，不仅显著提高客观反应率，还显著提高R0切除率。而生物标志物的出现，进一步指导了靶向治疗的发展。CRYSTAL和OPUS研究均证实，在KRAS基础上，进一步检测NRAS，选择全RAS野生人群，可以进一步增加西妥昔单抗的疗效，目前已被应用于临床实践中。在此基础上，FIRE-3研究进一步探索发现，miR-21-3p可以很好地预测客观反应率、无进展生存和总体生存。我们也在前期中国研究（成果发表在2012年Journal of Clinical Oncology杂志）的基础上，后续增加病例，探索寻找构建了RAS标志物以外的疗效预测模型，进行验证，效果良好，从而更好地指导临床工作中筛选西妥昔单抗适用人群。

 

　　总而言之，手术是结直肠癌肝转移治疗中的核心组成，局部和全身治疗手段都可以用来提高转化切除的比例，而且在转化治疗中，一线治疗方案的选择尤为重要。