在一项mCRC患者的前瞻性观察性研究中显示，较高的25-羟维生素D水平与无进展生存（PFS）和总生存（OS）改善有关，不过维生素D补充对mCRC治疗的影响仍是未知。SUNSHINE（摘要3506）是一项多中心双盲II期随机对照研究，主要目的是评价维生素D补充对未经治疗转移性结直肠癌患者生存的影响。

 

该研究纳入的是既往未经治疗的mCRC患者，诊断需经组织学证实，转移性疾病未行治疗，ECOG PS 0-1，至少1年未摄入维生素D＞2，000 IU/天。所有患者接受mFOLFOX6 +贝伐单抗标准治疗，1:1随机分入高剂量VitD（vitD3口服8，000 IU/天×2周，然后4，000 IU/天）或低剂量VitD治疗组（vitD3 400 IU/天），直至疾病进展、毒性不耐受或撤出研究。主要研究终点是PFS，标本量设计可提供PFS的80%检验效力，HR 0.66，单侧α=0.2。

 

 

2012年4月至2016年11月，共纳入139例患者，中位年龄54岁，57%为男性，77%为白种人，7%曾接受过辅助化疗。基线特征在二组基本平衡，只有ECOG PS 0患者在高VitD和低VitD组分别是 42%和60%。中位随访16.1个月，中位维生素D治疗依从性98%。接受高VitD治疗患者的PFS更长，高和低VitD组的中位PFS分别为12.4和10.7个月，多变量校正后HR 0.66，二组的RR分别为58%和63%，疾病控制率分别为100%和94%。

 

最常见的3/4级毒性主要与mFOLFOX6+贝伐单抗治疗有关，与维生素D无关。目前14例患者仍在接受治疗，OS数据尚无法统计。该研究证实，一线化疗同时补充高剂量维生素D3可明显改善mCRC的无病进展时间，且高剂量维生素D3 不增加任何毒性反应，可明显减少3/4级腹泻发生率，当然该研究结果还有待III期临床研究进一步验证。

 

 

FOXFIRE、SIRFLOX和FOXFIRE-Global (FF-SF-FFG)（摘要3507）随机研究评估了一线化疗联合内照射（SIRT）治疗结直肠癌肝转移的有效性，内照射采用钇90树脂微球。这些前瞻性研究设计拟综合分析对总生存（OS）的影响。

 

FF-SF-FFG将未经治疗的、具有肝转移的、不适合治愈性治疗的mCRC患者（PS 0/1）按照1:1随机分组，组A为含奥沙利铂的化疗（mFOLFOX6/ OxMdG）±研究者选择的生物靶向治疗，组B全身治疗（同组A，奥沙利铂剂量可调整）+化疗第1/2周期时的单次SIRT治疗，可同时存在原发部位肿瘤和有限的肝外转移灶。最小标本纳入量为1075（HR 0.8，80%检验效力，双侧5%）。次要结果包括PFS、肝特异性PFS和反应率。除了安全性分析，均采用意向性人群进行meta分析。

 

2006年至2014年期间，共有14个国家1103例患者，中位年龄63岁，中位随访43.3个月，844例死亡。二组的PFS和OS无差别，客观反应率和肝特异性PFS利于组B，组B患者更易出现非肝进展，3-5级毒副反应也是在组B更多见。健康状态问卷显示EQ-5D评分在6、12和24个月时无明显不同。

 

 

 

该研究的主要结论有：SIRT联合靶向化疗一线治疗不可切除的仅肝转移或肝转移为主的mCRC，不能改善PFS和OS；右半结肠癌肝转移可能成为SIRT获益人群，需要进一步评估；肝转移病灶PFS和ORR提高，但并没有转化为总体PFS和OS的获益；SIRT+化疗不良反应增加，尤其是骨髓毒性，FOLFOX+SIRT 组患者更少接受贝伐治疗和后线治疗。

 

 

转移性结直肠癌（mCRC）具有BRAFV600突变时采用标准化疗预后差，极少对BRAF抑制剂威罗非尼有治疗反应。而临床前研究显示采用威罗非尼阻滞BRAFV600可致EGFR反馈性上调，该信号活化可采用西妥昔单抗+依立替康来降低。SWOG S1406研究（摘要3505）旨在评估伊立替康+西妥昔单抗±威罗非尼治疗BRAF突变转移性结直肠癌（SWOG S1406）的疗效和安全性。

 

具有BRAFV600突变以及全RAS野生型的mCRC患者随机分入伊立替康（180 mg/m2，2周）+西妥昔单抗（500 mg/m2，2周）±威罗非尼（960 mg，2次/日）组。患者入组标准是ECOG PS≤1，既往曾接受过1/2种化疗方案，且未应用抗EGFR治疗，按照是否既往应用过依立替康进行分层，明确进展后允许从对照组交叉至研究组。主要研究终点是无进展生存（PFS），检验效力90%，HR 0.5，双侧1类错误5%。

 

 

2014年12月至2016年4月共招募106例患者，99例合格，研究组49例，中位年龄62岁，59%为女性，39%具有伊立替康治疗史。研究组加入威罗非尼后PFS改善，中位PFS为4.4个月，未使用威罗非尼为2.0个月。研究组和对照组的反应率分别为16%和4%，疾病控制率分别为67%和22%，二组中无依立替康治疗史患者的中位PFS分别为5.7和1.9个月。研究组的3/4级毒性更高，包括中性粒细胞减少（28% 和7%），贫血（13%和0%）和恶心（15%和0%），皮肤毒性或疲劳无增加。对照组有23例患者在疾病进展后交叉至研究组，自交叉起中位PFS为6.0个月，OS数据待正式公布。

 

 

从主要研究结果来看，VIC方案达到主要研究终点，可改善 BRAFV600E 突变的转移性结直肠癌患者无进展生存时间，且VIC方案疗效不受既往CPT-11暴露的影响，IC进展后联合Vemurafenib仍有效。该研究提示，VIC 方案是 BRAFV600E 突变的转移性结直肠癌的治疗新选择。

 

 

在中国转移性结直肠癌（mCRC）的三线治疗选择极为有限。呋喹替尼是一种口服激酶抑制剂，选择性靶向血管内皮生长因子受体，一项II期研究中发现与安慰剂相比能明显改善mCRC患者的无进展生存（PFS）。因此III期FRESCO研究（摘要3508）拟证实呋喹替尼三线治疗mCRC的有效性与安全性。

 

在这项随机、双盲、安慰剂对照、多中心、III期试验中，mCRC患者来自中国28家医学中心，至少经历2线全身化疗失败，根据是否使用过抗VEGF治疗以及KRAS状态进行分层，以2:1随机分入呋喹替尼或安慰剂组。主要研究终点是总生存（OS），采用意向性人群进行分析。

 

 

2014年12月12日至2016年5月13日，共有416例患者随机入组，用于最终分析的预设OS事件数目在2017年1月17日完成。与安慰剂相比，呋喹替尼明显改善OS，HR 0.65，呋喹替尼和安慰剂组的中位OS分别为9.30和6.57个月，次要终点如PFS、客观反应率和疾病控制率也是呋喹替尼组明显优于安慰剂组。最常见的≥3级毒副反应包括高血压（21.6%）、手足皮肤反应（10.8%）、蛋白尿（3.2%）和腹泻（3.2%）。这项III期研究证实无论是统计学还是临床上，呋喹替尼组的OS均有明显获益，而且呋喹替尼耐受良好，安全性良好，这同以往的研究结果一致。该研究证实呋奎替尼治疗晚期肠癌有良好的效益风险比。

 

 

 

随着结直肠癌治疗药物的增多，如何选择最有效的药物以及探索最合适的治疗顺序成为临床的一大挑战。虽然开展相关的前瞻性临床研究较为困难，但是我们可以通过收集临床研究的后续治疗相关信息，进一步深入了解患者的治疗策略。目前有少数研究收集了后续治疗资料，并分别分析每线治疗方案的数据。例如，在本次ASCO中，有一项研究（摘要3525）探讨了FIRE-3研究中肿瘤原发部位对FOLFIRI联合西妥昔单抗或贝伐单抗治疗mCRC二线疗效结果的影响。该回顾性研究显示，在FIRE-3接受二线治疗的患者中，左半PFS高于右半。当结合不同治疗分组发现在左半结肠一线使用西妥昔单抗的患者，二线PFS显著高于一线使用贝伐单抗的患者，而在右半这样的差别则不显著。这一发现对于左右半结肠癌的临床治疗有一定的参考价值，有待更多循证学证据的证实。

 

 

小结

最后，勾教授对ASCO期间发布的最新临床证据进行了简单的小结：第一、福奎替尼三线治疗mCRC有效，期待早日进入临床实践；第二、BRAF V600E突变患者三药联合（VIC）较IC有更高ORR、更长PFS和OS；第三、高剂量维生素D联合一线化疗可望提高生存时间和DCR，期待III期研究进一步确证；第四、SIRT对于mCRC一线治疗不推荐使用；第五、随着越来越多有效药物的出现，如何有效的对这些药物进行排列组合需要结合大数据进行分析。

 

专家简介

 

 

勾红峰

四川大学华西医院肿瘤中心腹部肿瘤科

 

副教授，医学博士，2000年毕业于华西医科大学。2012年10月至2013年10月在美国国立卫生研究所癌症研究中心访学一年。中国临床肿瘤学学会（CSCO）青年专家委员，中国抗癌协会肿瘤营养与支持治疗专业委员会精准肿瘤营养学组委员，中国医促会神经内分泌肿瘤分会青年委员，四川省抗癌协会老年肿瘤治疗专业委员会委员，四川省抗癌协会化疗专业委员会青年委员。发表学术论文20余篇，SCI收录10余篇，主持负责973子课题一项，国家自然科学基金面上项目一项，国家自然科学基金青年基金一项。