肿瘤瞭望：当地时间12月5日至9日，2017年国际乳腺癌重量级学术活动的“收官之作”——第40届圣安东尼奥乳腺癌研讨会（San Antonio Breast Cancer Symposium， SABCS）在美国盛大召开。SABCS是全球最具影响力、规模最大的专业乳腺癌学术会议之一，每年都吸引超过90个国家的乳腺癌领域专家参加，学术内容涵盖基础、临床、预防以及转化医学等多个方面的最新研究。
SABCS大会开幕首日（当地时间6号），会议方举办了一系列40周年庆祝颁奖活动，同时也有重要的研究结果公布。《肿瘤瞭望》特别邀请军事医学科学院附属307医院王涛教授、哈尔滨医科大学附属第二医院郭宝良教授以及中国医学科学院肿瘤医院王昕教授三位专家，为大家着重解读SABCS正式开幕当天乳腺癌抗HER2治疗、辅助化疗、晚期内分泌治疗以及免疫治疗等领域的亮点内容。
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王昕教授(左)、王涛教授(中)、郭宝良教授(右)
NSABP B-47：HER2低表达乳腺癌的靶向治疗
NSABP B-47研究（GS1-02）是一项大型Ⅲ期临床试验，主要针对免疫组化HER2蛋白低表达（1+或2+）、荧光免疫杂交（FISH）阴性而淋巴结阳性或高危淋巴结阴性的乳腺癌患者群体，评估辅助曲妥珠单抗1年治疗对远期生存的影响。从公布的数据来看，NSABP B-47为阴性结果，在入组的HER2低表达患者中，曲妥珠单抗联合化疗与单独化疗相比，5年无浸润性疾病生存率分别为89.6% 和 89.2%（P=0.90）。
在前期的有关HER2阳性乳腺癌曲妥珠单抗辅助治疗NSABP B31和N9831两项研究中，可以看到有很小部分HER2阴性患者从曲妥珠单抗获益的现象。但目前国内外乳腺癌指南中HER2阳性患者接受曲妥珠单抗是标准治疗，而IHC低表达、FISH阴性患者的获益存疑尚不推荐。
不过，以现有的免疫组化检测技术来看，HER2蛋白表达1+或2+乳腺癌也有FISH检测为阳性的情况。另外临床上存在少数FISH检测处于临界值的患者，因此如何分析此类患者抗HER2治疗获益，筛选出可能从曲妥珠单抗治疗中获益的最大群体更为重要，可能需要进一步的多中心大型临床研究才能达到有效的病例数要求。
EBCTCG荟萃分析：剂量密集辅助化疗
SABCS大会开幕首日最引人瞩目的口头报告之一是由欧洲早期乳腺癌临床试验协作组（EBCTCG）开展的大型荟萃分析。这项研究是对多项传统化疗临床试验的归纳和总结，以期对早期乳腺癌剂量密集化疗的远期疗效进行综合评价。
化疗是乳腺癌治疗的基石，增加化疗剂量密度的疗法主要有三种模式，一是增加每周期化疗剂量，二是缩短化疗周期间隔，三是将同时用药改为序贯用药。EBCTCG的这项荟萃分析显示，通过缩短周期间隔和序贯给药，能够降低乳腺癌患者的远期复发和死亡风险。
汇集分析25项剂量密集或序贯用药临床试验数据，患者10年复发率下降3.6%、乳腺癌死亡率下降2.7%。亚组分层分析显示，与ER阳性患者相比，ER阴性患者从剂量密集方案中获益更多，达到临床预期。然而，剂量密集方案的实施还要考虑到可能增加的毒副反应等具体问题，临床上应针对不同患者的个体化情况，在化疗强度、近期耐受和远期获益之间综合评估做出最优化的选择。另外，这项荟萃分析中涉及的具体化疗方案和用药情况还有待数据公布后进一步分析，个体化指导临床实践。
MONALEESA-7：全球首个CDK4/6抑制剂一线治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌研究
在HR+/HER2-乳腺癌的治疗领域中，本次SABCS上的Ⅲ期临床试验MONALEESA-7研究（GS1-01）令人眼前一亮。该研究是CDK4/6抑制剂首次在绝经前和围绝经期HR阳性、HER2阴性晚期乳腺一线治疗中出现，以往CDK4/6抑制剂已经在绝经后晚期乳腺癌内分泌治疗中大放光彩，成为“明星”药物。
在MONALEESA-7研究中，Ribociclib联合卵巢功能抑制（OFS）+他莫昔芬或芳香化酶抑制剂，对比OFS联合内分泌治疗可以将患者的中位无进展生存（PFS）时间提升10个月（23.8个月 vs 13.0个月）。
中国绝经前乳腺癌患者比例还是比较大的，CDK4/6抑制剂联合OFS+内分泌治疗的方式或许能为这类晚期患者提供一种新的治疗选择。过去几年CDK4/6抑制剂发展迅猛，从晚期到辅助甚至新辅助治疗都有尝试，MONALEESA-7也是MONALEESA系列研究的最新重要成果，PFS优势令人振奋，而且在治疗缓解率上也有不错的表现。
PANACEA：曲妥珠单抗耐药后，抗HER2联合免疫治疗
HER2阳性晚期乳腺癌曲妥珠单抗耐药的后续治疗是近年关注的焦点问题之一。近20年来，曲妥珠单抗耐药晚期乳腺癌逐渐增多，这是临床医生不得不面对的严峻挑战。解决这个问题的思路之一是多种作用机制的药物联合治疗，或更换靶向药物，或更换联合治疗药物。这次SABCS大会上，PANACEA研究将免疫治疗的“明星”产品PD-1抑制剂Pembrolizumab联合曲妥珠单抗，治疗已经对曲妥珠单抗失败的HER2阳性晚期乳腺癌患者。
免疫治疗一直是抗肿瘤药物的研发方向之一，但直到以PD-1/L1抑制剂为代表的免疫检查点抑制剂出现后，这一领域才出现了真正意义上的突破。
有关曲妥珠单抗耐药的机制讨论很多，其中一项就是与免疫相关。临床前研究显示，通过免疫检查点抑制可以部分克服曲妥珠单抗抵抗，而且也有新辅助治疗研究显示免疫浸润淋巴细胞也与抗HER2治疗联合的疗效相关，提示在乳腺癌中抗Her-2治疗联合免疫治疗可行。另外在三阴性乳腺癌中，免疫治疗有一定的进展，但基于全部人群的治疗模式很难得到非常好的结果。
PANACEA研究是一项Ⅰb/Ⅱ期临床试验，入组患者仅58例，主要以探索Pembrolizumab联合曲妥珠单抗后线治疗的推荐剂量和安全性，并对疗效进行初步评估。从结果看，免疫治疗联合靶向治疗的安全性尚可，在PD-L1阳性队列中，客观缓解率为15%，疾病控制率达到25%。未来还是需要找准获益人群，期待后续更大规模的Ⅲ期临床结果。
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