编者按

 

　　在上周末第十一届中国医师协会外科医师年会（CCS2018）期间，恒瑞医药组织召开了“多面共铸，艾心争鸣”卫星会专场，以学术会友，激发思维碰撞，促进学术交流。由中国医师协会外科医师分会肿瘤外科医师委员会常委、复旦大学附属中山医院周俭教授和中国医师协会外科医师分会MDT专委会主任委员、北京大学人民医院的叶颖江教授担任主席，邀请消化道肿瘤外科的专家进行精彩的学术报告，深入探讨了抗血管生成靶向药物在胃肠外科治疗领域的应用价值。

 

 

　　阿帕替尼新辅助治疗局部进展期胃癌初现曙光

 

 

　　胃癌是我国发病率第2、死亡率第3的恶性肿瘤，严重威胁我国国民的生命健康。目前胃癌可选择的治疗手段包括手术、化疗、放疗以及靶向治疗等，其中抗血管生成是胃癌靶向治疗的重要靶点。阿帕替尼是全球首个口服治疗胃癌的抗血管靶向药物，2014年11月获得CFDA批准作为1.1类新药上市，用于既往至少接受过2种系统化疗后进展或复发的晚期胃腺癌或胃食管结合部腺癌患者，目前正在设计新的临床试验方案，探索一线、二线治疗的可能性。

 

　　新辅助化疗是指在实施手术前所做的全身化疗，目的是使肿块缩小、及早杀灭看不见的转移细胞，以降低肿瘤分期，提高手术根治切除率，目前主要采用晚期胃癌化疗方案，多为联合方案，要求疗效高、见效快、不良反应少。上海交通大学附属瑞金医院的朱正纲教授牵头开展了阿帕替尼联合SOX方案新辅助治疗局部进展期胃癌安全性和有效性的研究，初步结果显示该联合方案具有良好的术前降期效果。

 

　　为了进一步探索阿帕替尼在胃癌新辅助治疗中的应用价值，福建医科大学附属协和医院的黄昌明教授汇报了他们中心牵头开展的一项评估甲磺酸阿帕替尼联合替吉奥及奥沙利铂新辅助治疗局部进展期胃癌（cT2-4/N+M0）的临床有效性和安全性的多中心、单臂、前瞻性II期临床研究（NCT03192735）的开展情况。

 

　　该研究开始于2017年7月16日，共有国内16家中心参与，计划入组50例患者，术前给予新辅助治疗：奥沙利铂+替吉奥+阿帕替尼，3w/cycle，2-5个周期，最后一个周期停用阿帕替尼；经腹部增强CT评估是否可手术，并在术后3-8周开始原方案辅助化疗6个周期。主要研究终点是根治性（R0）切除率，次要终点包括客观缓解率（ORR）、治疗药物安全性及手术安全性、无病生存期（DFS）等。

 

　　本研究治疗时间预期持续36个月，包括24个月的入选期。在停止治疗后，将对每名患者进行随访直至其死亡或退出研究。截至2018年5月16日，已入组21例患者，完成了计划入组的42%。

 

　　黄教授在报告中还为我们分享了其中两例患者的诊疗情况。第一例患者，女，67岁 ，诊断胃贲门低分化腺癌伴胃周淋巴结肿大；第二例：男，40岁，诊断胃体腺癌伴胃周淋巴结肿大。两例患者第三次化疗结束后复查CT均显示患者病灶及肿大淋巴结明显缩小，疗效评估为部分缓解（PR），分别于2017/11/21和2017/12/20行腹腔镜辅助根治性全胃切除术，手术恢复过程顺利，术后病理均为：ypT0N1M0。

 

　　这项探索性研究初步结果显示，阿帕替尼用于局部进展期胃癌的新辅助治疗是安全可行的，能够取得良好的术前降期结果，期待将来有更多的循证学证据创造新的惊喜！

 

　　抗血管生成药物在结直肠癌肝转移中的应用引人关注

 

 

　　结直肠癌是我国常见的恶性肿瘤之一，发病率呈逐年增加的趋势。50%的结直肠癌病人会发生肝脏转移，2/3结直肠癌病人最终会死于肝脏转移，因此，肝转移治疗的有效性是决定结直肠癌病人生存的关键。

 

　　近十几年来，结直肠癌肝转移的治疗有了长足的发展，临床可选择的方式包括：全身系统治疗、肝动脉的灌注化疗、手术切除、消融治疗、SBRT等，不同的治疗手段适合不同的人群，带来的生存获益也各不相同，临床医生在制定治疗策略时应谨慎选择。

 

　　北京大学肿瘤医院的邢宝才教授是我国著名的消化道肿瘤专家，多年来一直专注于结直肠癌肝转移的临床诊疗。他在本次卫星会上重点汇报了抗血管生成药物在结直肠癌肝转移方面的临床应用。

 

　　邢教授表示，手术切除是提高结直肠癌肝转移患者生存预后的关键。目前结直肠癌肝转移患者根据可否手术可分为三种类型：肝转移可切除、肝转移可能转化为可切除（化疗后可能达到R0切除标准）以及肝转移不可切除（全身多发转移，没有可能转化，不能达到R0切除），针对不同患者应该给予不同的治疗策略，使肝转移病人通过切除达到最大的生存获益。

 

　　对于可切除肝转移患者，术前新辅助化疗具有一系列的优势，例如：术前化疗的反应性能为术后的辅助治疗提供依据，更加准确地反映肿瘤的生物学行为，为病人的下一步治疗决策提供参考；术前化疗能够治疗影像未能发现的微小转移灶，从而减少术后复发；有效的术前化疗可以缩小患者的肿瘤病灶，减少切除的肝体积，达到保留更多肝实质的理念。

 

　　潜在可切除肝转移主要是因为肿瘤较大，数目较多，位置不佳，切除后残余肝体积不足，通过转化治疗可实现肿瘤缩小（ORR），提高肿瘤转移灶的切除率从而改善患者的生存。有研究证实，肿瘤转移灶的切除率与接受治疗后的有效率呈正相关。有效率越高，获得手术切除率也越高，患者获得治愈的可能性也越高。目前，转化治疗首选全身系统化疗，加用抗血管生成等靶向治疗可使病人获得切除的机会更高。

 

　　邢教授为我们分享了一例通过抗血管生成靶向药物联合全身化疗成功转化潜在可切除肝转移患者的典型病例。该患者2014-4-8经MRI发现肝转移病灶，2014-04-04 至2014-05-23间给予Bevacizumab联合FOLFOXIRI转化治疗，转化治疗6周期后影像学评价肿瘤有缩小，接近PR，患者随后行左半肝切除术，术后CT随访显示肿瘤明显缓解。

 

　　结直肠癌肝转移有着特殊的生物学行为，临床医生在制定治疗策略时应结合患者自身的肿瘤学特点谨慎选择。抗血管生成药物在肝转移的新辅助与转化治疗中已经有了诸多探索，初步结果显示能提高患者的手术切除率，改善患者的预后，期待将来能开展更多的前瞻性临床研究以进一步明确。

 

 

　　ERAS（加速康复外科）是围手术期管理的一种新理念，1997 年由丹麦哥本哈根大学的Henrik Kehlet 教授首次提出，是指采用有循证医学证据的一系列围手术期优化措施，以阻断或减轻机体的应激反应，促进患者术后达到快速康复。ERAS对围手术期处理原则更加注重整个围术期患者的管理，研究证实ERAS能明显降低患者住院天数、并发症发生率和死亡风险。目前，国内外ERAS在多个领域得到广泛应用，并制定了相应的ERAS指南共识，其中《加速康复外科中国专家共识及路径管理指南（2018版）》和《外科病人围手术期液体治疗专家共识（2015）》也指出液体治疗是ERAS中不可或缺的一部分。

 

　　河南省人民医院肝胆胰腺外科的李德宇教授在报告中详细阐述了ERAS的发展历程，并对ERAS指导下，外科围术期液体治疗的策略与选择进行了详细的叙述。李教授指出，ERAS的实施包含了围手术期的术前、术中、术后的各个阶段，液体治疗是其中不可缺上的组成部分。其中液体的补液量多少和液体的选择会影响到患者的预后情况。

 

　　补液量的选择，最新的研究指出可以通过目标导向液体管理的方式来判断补液的情况。而对于液体种类的选择，目前主要包括晶体液、胶体液和血及血制品，其中晶体液由于其快速扩容、不良反应小、价格低廉等优势成为外科围术期液体治疗的首选。晶体液迄今已经有150余年的历史了，在最初的生理盐水基础上不断完善，发展到现在的新一代醋酸林格氏液，是上市的平衡液中最为接近细胞外液理化特性的理想平衡液。

 

　　新一代醋酸电解质平衡液乐加是目前普遍使用的细胞外液替代液，其醋酸缓冲体系可在全身范围内迅速代谢，调节酸碱平衡的能力更强，不影响医护对患者乳酸水平的判断。并且具有完美的成分配比，Na+、K + 、Mg 2+ 、Ca 2+ 、Cl-均与细胞外液接近，能有效补充机体细胞外液的丢失，缓解代谢性酸中毒。此外，乐加1%的糖含量适中，不引起术中患者高血糖，能减少术后胰岛素抵抗，加速术后康复。

 

　　最后，李教授总结道：“尽管目前国内ERAS应用适应症和程度还有待拓展，但其减轻手术创伤应激，促进康复的理念和追求零痛苦无风险的目标体现了以患者为中心的新医学模式宗旨，顺应了外科的发展方向和潮流。”

 

 

　　消化道肿瘤的生长、转移与复发依赖血管新生，故以肿瘤血管生成的各个环节与其发展过程中的生化改变为靶点，研制血管新生抑制剂，有效地抑制肿瘤生长、侵袭，可能会成为肿瘤治疗领域的一种新的辅助方法，它将对肿瘤病人制定综合治疗方案，提高患者生存率具有重要意义。阿帕替尼是国内自主研发的抗血管小分子靶向药物，在晚期胃癌、结直肠癌和肝癌等消化道肿瘤的治疗中已经积累了一定的研究经验。希望国内制药企业未来能够继续研发出疗效更好、毒性更低的靶向药物，激励研究者们继续进行不懈的探索，带来更多样化、更具创新性的研究证据，造福广大癌症患者！