编者按：虽然基于奥沙利铂为基础的辅助化疗是结直肠癌患者术后的标准疗法，但其在II/III期直肠癌中使用的依据还为未可知。今年ASCO年会上6月5日的“结直肠癌”专场公布了的ADORE研究（摘要3501）首次证实了直肠癌辅助化疗加入奥沙利铂具有DFS获益，引起了多方关注。我们特邀浙江大学医学院附属第二医院的袁瑛教授对该研究进行解读。

 

　　研究介绍---

 

　　摘要3501：ADORE研究长期结果：比较术后辅助FOLFOX与FL用于新辅助放化疗和手术后的局部晚期直肠癌患者

 

　　报告随机对照试验ADORE研究：比较可切除的直肠癌患者新辅助放化疗（CRT）后，病理分期为ypII/III的患者术后辅助FOLFOX与氟尿嘧啶和亚叶酸钙（FL）疗效——的长期生存结局。

 

　　方法

 

　　这是一项随机II期临床试验，研究对象为可治愈性切除的术前氟尿嘧啶单药新辅助放化疗后，术后病理为ypII/III的直肠癌患者。患者被随机分配（1：1）接受FL或FOLFOX方案辅助化疗4个月。采用中心随机化并根据yp分期和中心分层。主要终点是无病生存率（DFS）。

 

　　结果

 

　　2008年11月至2012年6月期间共有321名患者被随机分配; FL组患者161例，FOLFOX组患者160例。平均随访74.1个月（IQR，56.2-88.0），通过意向治疗分析，6年的DFS率在FOLFOX组为68.2％，FL组为 56.8％，调整后HR为0.63（95％CI，0.43-0.93，p = 0.018）。在DFS的亚组分析中，ypIII期（HR 0.59 [0.38-0.92]，p = 0.019），ypN1b（HR 0.35 [0.14-0.83]，p = 0.017），ypN2（HR 0.47 [0.22-0.99]，p = 0.048），高级别组织学（HR 0.28 [0.08-0.97]，p = 0.045），退缩最小的肿瘤（0.40 [0.19-0.85]，p= 0.016），不存在淋巴（HR 0.55 [0.34-0.88]，的p = 0.013）或神经侵犯（HR 0.53 [0.33-0.86]，p = 0.01），男性（HR 0.62 [0.39-0.98]，p = 0.039）及65岁以下（HR 0.64 [0.42-0.97]，p = 0.034）的患者接受FOLFOX比FL受益更多。FOLFOX组的6年总生存率（OS）为78.1％，FL组为 76.4％（HR 0.73 [0.45-1.19]，p = 0.21）。在OS的亚组分析中，ypN2（HR 0.42 [0.18-0.96]，p = 0.04）和退缩最小的肿瘤（HR 0.42 [0.19-0.97]，p = 0.043）接受FOLFOX比FL有更多获益。

 

　　结论

 

　　FOLFOX辅助化疗证实可以改善术前CRT后ypII/III期的直肠癌患者的DFS，亚组分析提供了关于可能获益患者的其他信息。

 

　　研究点评---

 

　　虽然基于奥沙利铂为基础的辅助化疗是结直肠癌患者术后的标准疗法，但其在II/III期直肠癌中使用的依据仅来源于在结肠癌进行的研究。直至2014年ASCO报道的ADORE研究，是证实FOLFOX方案对术前放化疗和手术后直肠癌患者有临床疗效的首个随机研究。尽管是个II期研究，它的结果一直颇受瞩目。

 

　　该研究入组的是术前采用氟尿嘧啶单药同步放化疗( CRT )后行根治性手术，术后病理分期为ypII / III的直肠癌患者，进行术后辅助FOLFOX对比FL的II期随机对照研究，之前报导的38.2个月的中位随访显示，FOLFOX组及FL组的3年DFS率分别为71.6％和62.9％。HR为0.66（95％CI [0.434-0.99]，P = 0.047），显示辅助化疗中加入奥沙利铂可增加34％的3年DFS，达到了主要研究终点，是阳性结果。

 

　　今年ASCO对其进行了更新，中位随访74.1个月时，FOLFOX组6年DFS为68.2 %，FL组为56.8 %，ITT人群调整后的危险比( HR )为0.63 ( 95 % CI，0.43–0.93，p = 0.018 )，显示直肠癌术后辅助化疗中加入奥沙利铂可增加37%的DFS。进一步的亚组分析发现，无论是ypStage III、ypN1b、ypN2、高级别、最小肿瘤退缩、无淋巴血管侵犯或无周围神经侵犯、男性、抑或是65岁以下，FOLFOX组均比FL更优。

 

　　从OS的角度，作为本研究的次要终点，我们看到FOLFOX组6年总生存率OS为78.1 %，FL组为76.4 % (HR 0.73 [0.45-1.19]，p=0.21)，FOLFOX组有数值上的优势但并没有达到统计学意义。亚组分析发现，ypN2 和最小肿瘤退缩更受益于FOLFOX。

 

　　根据MOSAIC和NSABP C-07试验显示，结肠癌术后辅助化疗中添加奥沙利铂有益，ADORE研究首次证实了在直肠癌患者辅助化疗中加入奥沙利铂同样获益，确定了FOLFOX在直肠癌辅助化疗中的价值，并从OS角度初步探明了最大的获益人群。