2018年6月4日芝加哥ASCO年会上，北京大学肿瘤医院郭军教授团队公布了该院完成的全球首项以“JS001（PD-1抑制剂）+阿昔替尼”一线治疗晚期粘膜黑色素瘤的Ⅰb期临床研究的初步结果（Abstract 9528）。本刊第一时间邀请郭军教授团队分享该研究成果、临床意义及未来展望，以飨读者。《肿瘤瞭望》与您一起聆听ASCO中国之声。
郭军教授
研究简介
粘膜膜黑色瘤是指发生于鼻腔、口咽、食道、肛周直肠以及男女生殖系统等粘膜部位的黑色素瘤。该类型黑色素瘤在欧美国家少见，而在我国相对多发，约占所有黑色素瘤病例的比例为25%。粘膜黑色素瘤恶性程度高，容易出现内脏转移，预后较差；且目前常规化疗及现有的免疫治疗有效率低。因此，亟待探索针对晚期粘膜黑色素瘤的有效治疗手段。
JS001为国内研发的具有自主知识产权的anti-PD-1单克隆抗体。在生化指标上与同类药物Nivolumab和Pembrolizumab相比，与抗原PD-1特异结合力更强，解离更缓慢；具有安全长效的潜能。而阿昔替尼为抗VEGFR1-3的酪氨酸激酶抑制剂。其与PD-1单抗联合，可以通过下调TREG细胞等免疫抑制因子而提供抗PD-1单抗的疗效。
本研究为“JS001联合阿昔替尼”一线治疗晚期粘膜黑色素瘤的Ⅰb期临床研究，共入组33例晚期粘膜黑色素瘤（原发灶主要来源于鼻咽、食道、直肠以及阴道等），且未接受过系统性抗肿瘤治疗的患者。研究采用传统的3+3剂量递增原则。爬坡阶段接受每两周一次的1，3mg/kgJS001静脉滴注治疗以及阿昔替尼 5mg Bid治疗。
结果显示，安全性方面未出现剂量限制性毒性（DLT），用于联合给药推荐的JS001剂量为3mg/kg，病例扩展阶段入组27例。JS001联合阿昔替尼总体耐受性良好，安全可控，主要为1/2级不良反应，分别为蛋白尿（63.6%）、血甘油三酯升高（51.5%）、手足皮肤反应（48.5%）、腹泻（45.5%）、甲状腺功能减退（45.5%）、血胆固醇升高（42.4%）、疲乏（42.4%）、谷丙转氨酶升高（39.4%）、高血压（33.3%）等。3级不良反应为蛋白尿（6%）、谷丙转氨酶升高（6%）、胆固醇升高（3%）、体重下降（3%）。截至2018年5月20日，全部33例患者进行了肿瘤评估，其中获得客观缓解率为60.6%（20/33），疾病控制率达到87.9%（29/33），平均中位起效时间为12.2周，中位无进展生存时间未达到。
Figure1. Waterfall plot of change in target lesion from baseline to best response
Figure2. List of Common Treatment Related Adverse Events
研究点评
粘膜黑色素瘤是亚洲人群的特殊类型，该研究发现PD-1抗体JS001联合抗血管靶向药物阿昔替尼联合用于未接受任何治疗的晚期粘膜黑色素瘤患者获得显著疗效，客观有效率达到60.6%，总体不良反应可耐受，为晚期粘膜黑色素瘤的治疗探索出一条有效的方法。未来仍需要开展后续的Ⅱ/Ⅲ期临床研究，进一步证实PD-1单抗与TKI药物联合应用于晚期粘膜黑色素瘤的疗效。
值得一提的是，这是全球开展的PD-1单抗与抗血管靶向药物联合用于晚期黑色素瘤的第一项临床研究，为探索晚期粘膜黑色素瘤的治疗贡献了中国的力量。粘膜黑色素瘤是东方人群的特殊类型，从该类型的分期、辅助治疗、晚期全身抗肿瘤治疗，北大肿瘤医院均进行了一系列的探索，使我国粘膜黑色素瘤研究在世界舞台占据了一席之地。
专家简介
郭军教授
北京大学肿瘤医院副院长
北京市肿瘤防治研究所副所长
中国临床肿瘤学会（CSCO）秘书长
CSCO黑色素瘤专家委员会主任委员
CSCO肾癌专家委员会副主任委员
CSCO免疫治疗专委会副主任委员
亚洲黑色素瘤协作组主席
CFDA药品注册评审专家（肿瘤组）
国家卫生计生委合理用药专家委员会委员（抗肿瘤用药专业组）
盛锡楠教授
医学博士，副主任医师、硕士研究生导师。现任北京大学肿瘤医院肾癌黑色素瘤内科副主任，主要从事肾癌、膀胱癌、前列腺癌等泌尿肿瘤以及恶性黑色素瘤的内科治疗，尤专长于泌尿肿瘤的综合治疗，在晚期肾癌、膀胱癌以及前列腺癌的治疗领域具有丰富的临床经验，是国内专门从事泌尿肿瘤内科治疗的中青年专家。
学术任职：
北京抗癌协会泌尿肿瘤专业委员会青委会主任委员
中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专业委员会青委
《中国肾癌诊治指南2017版》执笔人，中国临床肿瘤学会（CSCO）青年专家委员会委员
京公网安备 11010502033352号 京卫计网审[2015] 第0203号
