在3月16日和17日的晚期宫颈癌专场分别就宫颈癌的概况，PD-1治疗的适应症，有效性、安全性和相关的临床试验做了介绍。美国2018年新发宫颈癌大约13240例，大部分发现的时候是早期，5年生存率高，但是其中有10-20%患者会在初始治疗后2-3年出现复发。2018年全球宫颈癌的新发病例约为57万例，占女性肿瘤6.6%。由于缺乏预防、监测和治疗手段，90%宫颈癌发生于资源稀缺国家。随着宫颈癌期别升高，生存率急剧下降。在晚期和复发宫颈癌中治疗中，联合化疗基本推荐铂类为基础的联合化疗，在2014年的GOG-240试验中增加了贝伐单抗作为推荐联合用药，发现总生存期提高了（16.8月VS 13.3月）。在日本的JCOG0505试验中，比较顺铂和卡铂联合紫杉醇的应用于转移或者复发性宫颈癌中发现对于之前未接受铂类药物化疗的117例患者中，顺铂方案更优（23.2月 VS 13.0月），卡铂方案在总生存方面没有优势但是由于低毒性，被推荐作为转移或复发性宫颈癌的新标准化疗方案。

 

在免疫治疗方面，既往研究发现，程序性死亡分子1（PD-1）/程序性死亡分子1配体（PD-L1）通路在宫颈癌细胞中异常表达，该通路的激活可以促进恶性肿瘤的免疫逃逸。KEYTRUDA是一种程序性死亡受体-1（PD-1）的阻断剂，从而减少该通路对机体免疫系统的负向调控，减少T细胞凋亡，增强免疫系统杀伤力。

 

在一项名为KEYNOTE-158的多中心、非随机对照、单盲，多队列的临床试验中，招募了98名化疗中或者化疗后疾病进展的复发性或转移性宫颈癌患者，接受每三周一次的KEYTRUDA（200mg）治疗，每9周进行一次评估。患者平均年龄45岁，92%为宫颈鳞状细胞癌，其中有77名（79%）表达PD-L1（综合阳性评分≥1）的患者，平均随访11.7个月，总体缓解率14.3%的（95% CI：7.4%-24.1%），完全缓解率为2.6%，部分缓解率11.7%。在肿瘤PD-L1表达量低于1的患者中无效。在治疗生效的患者中，91%的患者缓解时间超过半年，尚未达到中位缓解时间。主要基于此项研究，在2019 NCCN的宫颈癌指南中，帕博利珠单抗(KEYTRUDA)被推荐用于化疗中或化疗后疾病进展，且表达PD-L1（综合阳性评分≥1）的复发或者转移性宫颈癌的二线治疗，证据级别是2A级。

 

由于是一种免疫疗法，KEYTRUDA的应用会出现免疫介导相关副反应，包括腹膜炎，结肠炎，肝炎，内分泌异常，严重皮肤反应，器官移植排斥反应以及异基因造血干细胞移植等，都有可能出现严重或者致命性的反应，一旦出现反应，应该立即停用并且应用皮质激素治疗。在KEYNOTE-158试验中，副反应方面，8％的患者因为不良反应停药。39％的患者发生严重不良反应。最常见严重不良反应包括贫血（7％）、瘘管（4.1％）、出血（4.1％）和感染（泌尿系感染除外）（4.1％）。最常见的（≥20%）不良反应是疲劳、骨骼肌肉疼痛、腹泻、腹痛及食欲减退。

 

同时，大会还介绍了综合其他试验的KEYTRUDA相关的免疫介导的副反应的监测和处理。在纳入了2799名患者（912名黑色素瘤和682名非小细胞肺癌患者）的三个随机单盲试验和一个纳入了655名黑色素瘤和550名非小细胞肺癌患者单一研究试验中发现，接受过胸部放射（6.9%）的患者更容易出现胸膜炎，包括糖尿病酸中毒在内的1型糖尿病的发生率是0.2%（6/2799），甲状腺炎发生率0.6%（16/2799）。其他常见的免疫介导副反应包括皮疹，如Steven-Johnson综合征（SJS，重症型多形红斑），关节炎（1.5%），还有其他发生率较低的疾病如肌炎，格林巴利综合征，重症肌无力，血管炎，胰腺炎，溶血性贫血，皮肤结节病以及脑炎。输液反应如过敏的发生率是0.2%（6/2799），因此输液的时候要注意患者生命体征及主诉。对于以上的免疫介导副反应，均需要检测患者相关炎症的体征和症状，一旦出现2级或以上的副反应需要应用糖皮质激素治疗，并且停用KEYTRUDA。如果出现3级或4级输液反应，则需要停用并且永远停用KEYTRUDA。此外，如果应用于孕妇，将导致胎儿损伤。由于无法得知乳汁中是否会分泌KEYTRUDA，建议停药四周后进行哺乳。

 

总结KEYTRUDA（帕博利珠单抗）的相关要点

 

该药物的适应症是化疗中或化疗后疾病进展、且表达PD-L1的复发或者转移性宫颈癌患者。应用的时候需要尤其关注免疫介导副反应，注意患者患者相关症状体征，及时停药，酌情应用糖皮质激素。

 

会议还提供了一个宫颈癌病例供与会人员讨论。一位44岁的黑人女性，G4P4，23岁的最后一次生育，最后一次行宫颈细胞学检查。因为盆腔痛和分泌物异常就诊于急诊。HIV阴性，无吸烟病史，没有免疫抑制病史。查体发现宫颈巨大肿物累及双侧盆壁，未累及直肠。活检提示低分化鳞状细胞癌。PET提示纵隔有放射性摄取增高的非肿大淋巴结及腹主动脉旁淋巴结肿大。在应用了6个周期的顺铂（70mg/m2）+紫杉醇(175mg/m2)+贝伐单抗(15mg/kg)的治疗后患者达到临床缓解，后进行了辅助外照射和腔内放疗。11个月后患者出现了广泛肝转移。患者第一次活检病灶检测提示PD-L1高表达，于是后续治疗的建议是进行抗PD-1治疗。

 

 

郭红燕

 

主任医师/副教授，医学博士，博士生导师。北京大学第三医院妇产科副主任/妇科主任。

 

现担任中华医学会妇科肿瘤分会委员；中国抗癌协会妇科专业委员会常委；中华医学会妇产科分会腔镜学组委员；中国医师协会妇产科分会委员，中国医师协会妇产科分会委员（内异症专委会副主委，肿瘤专委会的委员）；ASCCP（中国阴道镜宫颈病变协会）常委；北京医学会妇科内镜协会分会副主委及妇科肿瘤常委；中华预防协会妇产科分会常委，医促会妇产科分会常委等多个协会的常委；北京市海淀区两癌筛查宫颈癌小组组长。

 

实用妇产科杂志、中国微创外科杂志、中国妇产科临床等多个期刊的常务编委和编委。