马智勇教授：由于肺癌发病的绝对人数较高，因此，只要是有关肺癌的治疗有了进展，就会受到了世界的广泛关注，而且反响强烈，这是其他瘤种很少出现的。近年来，肺癌治疗领域出现了可喜的进步，从传统的化疗到针对靶点设计药物进行有针对性的治疗，显示了很好的疗效。这种治疗模式被冠以“靶向治疗”的名称，以区别于传统的化疗，抑或称之为“精准治疗”。

随着精准治疗的不断推进，我们需要更为精确的诊断来找到合适的治疗人群。约半数亚洲女性肺腺癌患者存在EGFR突变，对于这个靶点，现在我们有了EGFR-TKI，疗效显著。在临床治疗中，精准诊断对于探寻靶向治疗合适人群以取得生存获益至关重要。随着技术的不断进步，除了EGFR靶点外，又发现了ALK、ROS1、BRAF等靶点，未来也可能会发现更多的治疗靶点。尽管这些靶点不像EGFR靶点那样大众，往往发生比例较小，但考虑到肺癌患病绝对人数较多，即使只有5%的发生率，绝对人数也可能会超过某些疾病人数的总和。例如ALK融合改变的发生率约为3%，但其绝对人数可能比某些瘤种，如淋巴瘤的绝对发病人数要高。

因此，未来的精准诊断，需要做到惠民和普及。只有实现惠民和普及，才能够去发现更多的合适治疗人群，当然在发现了这类人群后，还需要有针对性的药物，来实现精准治疗、合理治疗。在合理治疗中重要的一点还需要药物可及性，药物价格合理。幸运的是，目前国内不管是药企还是政府都做了很多工作，肺癌治疗药物大幅度降价并进入医保。相信未来，基于精准诊断、精准药物以及可及性的政策推动，肺癌患者的治疗会有更大的改观，肺癌患者的生存有望得到进一步改善。

马智勇教授：近年来，靶向治疗药物的研发飞速发展，EGFR-TKI经历了从一代、二代到三代，以后甚至可能会迎来第四代、第五代，患者也会得到连续的治疗、生存获益。尽管ALK靶点相对小众，但ALK抑制剂的研发也同样经历了飞速发展的过程，从第一代到第三代，目前国际上已经有数个ALK抑制剂药物供临床治疗选择。

在国内，一代ALK抑制剂克唑替尼之后，有二代塞瑞替尼（赞可达），都已进入医保。对存在ALK融合改变的肺癌患者，国内患者目前可以有两线的选择，而塞瑞替尼未来也可能也会拿下一线的适应症。三代、四代药物正在从研发走向临床，对ALK融合改变的肺癌患者，化疗的地位可能会逐步延迟到三线、四线甚至五线使用。靶向治疗对于有靶点的患者，应该作为治疗的的首选。

免疫治疗近年来，也取得了重大进展，但是免疫治疗目前还缺乏类似于靶向治疗的明确靶点。免疫检查点抑制剂PD-1药物目前已在国内上市，PD-L1也即将上市。对于没有突变且PD-1表达≥50%的肺癌患者，单用免疫抑制剂疗效优于化疗；对于PD-1表达< 50%的患者，能从免疫联合化疗中获益。对于晚期非小细胞肺癌甚至小细胞肺癌来说，传统化疗的地位正逐渐下降；对于EGFR、ALK等突变患者，靶向治疗的地位已然占据了一线、二线的主要治疗；对于野生型患者，未来免疫检查点抑制剂 ，单用或联合的方式在一线、或是二线具有相对或绝对地位。

目前的医保报销政策已基本覆盖了EGFR敏感突变、ALK融合改变患者，也期望医保政策能够覆盖肺癌的免疫治疗。如此一来，肺癌患者的未来治疗前景将越来越明朗、越来越灿烂！

图1：IFCT-1302 CLINALK研究

马智勇教授：在法国的这项真实世界研究中，一代ALK抑制剂序贯二代药物取得令人惊奇的7年多的中位总生存。在临床也能看到，靶向药物不同的耐药机制可能会对药物的排兵布阵产生一定的影响，EGFR-TKI三代解决了一代药物T790M突变引起的耐药问题。在ALK抑制剂研发中，新一代的抑制剂针对前期治疗耐药的研究出现了突破，后（线）代ALK抑制剂可基本覆盖一代耐药机制。

在临床应用中，也会检测具体融合位点，有针对性的选择药物。在法国这项研究中，ALK阳性晚期非小细胞肺癌患者一线应用ALK抑制剂耐药后，分为三组患者：一组为最佳支持治疗，一组为没有使用二代ALK抑制剂，另一组为使用二代ALK抑制剂、其中75%患者接受了二代塞瑞替尼的治疗，这部分患者的中位OS达到了89个月，已经远超五年。ALK阳性晚期非小细胞肺癌正逐渐慢病化，尽管这部分获益人群比例较小。但是，随着基础研究和临床研究的不断推进，新的药物会不断涌现，相信会有更多的患者获得长期生存。

目前，临床医生面对的另一个关键问题是如何对各类靶向药物进行合理的排兵布阵。在临床中观察到不同靶向药物的PFS有所不同，其耐药机制也有所不同，需要开展一系列真实世界的研究来解答这些问题。要了解在疾病治疗过程中，哪些节点需要检查，或不要进行某些检查，如何合理安排靶向药物先后顺序，会有不同的临床意义。未来，对靶向治疗会不会出现一些类似于抗生素合理应用管理原则，即要求在正确的时间、使用正确的药物、应用于正确的患者。现在，还需要更多的临床医生、研究人员和广大病患的通力合作，解答临床研究还未能完全解答的现实问题，相信会得到一个相对真实、符合临床治疗的数据结果，来指导临床的合理用药。

专家简介

马智勇

郑州大学附属肿瘤医院

河南省肿瘤医院

主任医师、硕士生导师

河南省肺癌诊疗中心主任

中国临床肿瘤学会(CSCO)理事

中国抗癌协会肺癌专业委员会常委

CSCO非小细胞专家委员会常委

中国医促会肺癌专委会常委

中国医促会肿瘤内科分会常委

河南省抗癌协会肺癌专业委员会主委

河南医学会肿瘤专委会副主委