对于绝经前、HR阳性HER2阴性早期乳腺癌的部分患者来说，辅助内分泌治疗是降低这类患者复发风险的主要手段，具体药物包括TAM，卵巢功能抑制（OFS）以及AI。但是相关早期的研究纷繁复杂，而且研究结果不统一，相关临床决策存在争议。因此在2016年中国抗癌协会乳腺癌专业委员会共同商讨制定了《中国早期乳腺癌卵巢功能抑制临床应用专家共识（2016版）》，将重要的临床决策点在争议的基础上达成共识，此共识共关注7大要点：包括OFS方式和选择、OFS的获益人群、OFS联合方案的选择、GnRHa用药时机、GnRHa最佳疗程、GnRHa辅助治疗的安全管理以及雌激素水平检测。
随着SOFT&TEXT研究8年随访的公布，为绝经前HR+早期乳腺癌的辅助内分泌治疗提供了新的证据，因此在2018年底公布了第二版的卵巢功能抑制专家共识。18版共识与16版共识相比，有“三项变化”和“四项不变”。其中GnRHa用药时机和雌激素水平检测专家推荐与16年版虽然“未变化”，但依旧在临床实际决策中非常重要。
用药时机---GnRHa药物与化疗是同步还是序贯？
对于接受化疗的早期绝经前HR+乳腺癌患者，使用GnRHa的起始时间（同步化疗还是等化疗结束后且确认绝经前状态后序贯使用）一直存在争议。如何选择需要从临床效果和整个治疗过程两方面考虑。
首先从临床效果考虑
1、OFS与化疗序贯的研究包括
ASTRRA研究[1]和SOFT研究[2]：ASTRRA研究评估TAM（5年）+OFS（2年）对比TAM（5）年的疗效，该项研究在最后一次化疗后3个月内进行卵巢功能基线评估，在随机前评估患者的绝经状态，且持续时间为2年。结果显示OFS联合TAM和TAM5年DFS生存率分别为91.1%和87.5%（HR=0.686， 95%CI: 0.483-0.972，P=0.033）; SOFT研究入组的患者如接受化疗，则在末次化疗后8个月确认绝经前状态后再接受OFS。结果显示OFS联合AI和OFS联合TAM的5年DFS率分别为84.3%和80.6%；8年DFS率分别为85.9%和83.2%。
2、OFS同步化疗的研究有
TEXT研究[3]、PROMISE研究[4]以及meta分析[5]。TEXT研究中OFS联合AI较联合TAM的5年DFS和8年DFS均有获益，且获益率与SOFT研究相当。PROMISE研究入组的绝经前患者接受化疗同步GnRHa治疗对比化疗，显示两组患者5年DFS率分别为80.5%和83.7%（HR=1.17，95%CI:0.72-1.92，P=0.52）;一项在绝经前早期乳腺癌化疗期间短期应用GnRHa进行OFS的meta分析中，GnRHa组与对照组的5年DFS率和OS率差异均无统计学意义。
因此从临床效果来看，OFS与化疗序贯或者同步得到的临床结局一致，而且GnRHa与化疗同步不会影响化疗的DFS和OS率。
其次从整个治疗过程考虑
在SOFT和ASTRRA研究中，化疗后确认绝经前状态后再使用GnRHa，避免了部分因化疗导致卵巢永久性损伤患者使用GnRHa的必要性。但是在ASTRRA研究中观察时间甚至长达2年，95.1%的患者在化疗结束2年后恢复卵巢功能。过长的等待将会造成部分患者丧失接受OFS和AI治疗的机会。
专家建议观点：根据激素受体阳性乳腺癌化疗 前的卵巢功能状态，决定辅助内分泌治疗方 案；GnRHa可以在化疗结束后直接序贯使用； GnRHa同步化疗不影响患者的生存获益；已接 受化疗的患者不推荐确认卵巢功能状态后再使用 GnRHa。
雌激素---GnRHa药物使用期间是否需要监测雌激素水平
对于GnRHa药物使用期间雌激素水平监测需要注意以下三方面：
1、年轻患者，化疗导致的闭经大多可逆
一项595例的观察性研究显示，小于35 岁的患者因化疗导致的闭经在化疗后6个月内 恢复月经的比率为85%，35~40岁的患者因化疗 导致的闭经在化疗后6个月内恢复月经的比率为 61%[6]。一项针对45岁以下的中国乳腺癌患者 的研究，91.1%的患者因化疗导致闭经，66.7%的 患者化疗后能够恢复月经[7]。ASTRRA研究纳 入年龄小于45岁的患者，发现81.4%的患者在化疗结束1年后恢复卵巢功能，95.1%的患者在化疗结束2年后恢复卵巢功能[1]。如果在化疗后对激 素水平进行反复检测，以判定是否处于绝经前状 态，进而决定是否进行OFS治疗既不可靠又延误后续治疗
2、雌激素监测推广难且无统一标准
较低的雌激素水平需要精确度 和灵敏度均较高的设备，尽管精准的雌激素水平 检测值得进一步研究，但是广泛地检测雌激素仍然无法大范围使用。CBCSG008研究开展了性 激素三项的全国多中心临床调查研究[8]，发现国内医疗机构由于使用了多种不同的检测仪器和 多种试剂盒，各自的参考范围亦不相同，且目前尚无公认的以及没有权威的中国女性不同绝经状 态的激素正常值，因此本共识不推荐在使用药物 去势期间仅根据所检测的激素水平来做治疗的决定。
3、雌激素水平周期性波动
雌激素水平随自然周期波动，在OFS治疗的基础上联用其他内分泌治疗药物也会影响 雌激素水平，激素水平的检测结果无法直接代表患者的卵巢功能状态。另外，患者和医师应当在接受药物去势期间警惕某些可能提示卵巢功能恢复的生理变化，如月经恢复和（或）更年期症状的周期性波动。因此，在化疗开始前判断患者的卵巢功能状态更为合理。
专家观点：对于接受药物去势的患者，不推荐在药物去势治疗过程中监测雌激素水平和根据 检测报告来决定是否继续药物去势，但必须警惕 某些可能提示卵巢功能恢复的生理变化，如月经 恢复和（或）更年期症状的周期性波动
OFS在绝经前HR+早期乳腺癌治疗中的地位已经得到国内外指南和共识的充分肯定， 共识的制定和更新帮助进一步规范临床决策，使更多的患者获益。
专家简介
张建国教授
哈尔滨医科大学附属第二医院乳腺外科主任
中华医学会外科分会乳腺学组委员
中华医学会肿瘤分会乳腺学组委员
中华预防医学会妇女保健分会乳腺组委员
中国医师协会乳腺专家培训委员会常务委员
中国医师协会外科医师分会乳腺外科医师委员会常务委员
中国医药协会乳腺疾病专业委员会副主任委员
中国医促会乳腺疾病分会副主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员
黑龙江省医学会乳腺疾病分会主任委员
《Annals of Surgery 中文版乳腺专刊》、《中华乳腺病杂志》编委
参考文献：
[1] Role of adding ovarian function suppression to tamoxifen in young women with hormone-sensitive breast cancer who remain premenopausal or resume menstruation after chemotherapy: the ASTRRA study ［J］. J Clin Oncol， 2018， 36(suppl 15): 502-502
[2] Adjuvant ovarian suppression in premenopausal breast cancer［J］. N Engl J Med， 2015， 372(5): 436-446.
[3] Tailoring adjuvant endocrine therapy for premenopausal breast cancer ［J］. N Engl J Med 2018; 379(2): 122-137.
[4] Ovarian suppression with triptorelin during adjuvant breast cancer chemotherapy and long-term ovarian function， pregnancies， and disease-free survival: a randomized clinical trial［J］. JAMA， 2015， 314(24): 2632-2640.
[5] Gonadotropin-releasing hormone agonists during chemotherapy for preservation of ovarian function and fertility in premenopausal patients with early breast cancer: a systematic review and meta-analysis of individual patient-level data［J］. J Clin Oncol， 2018， 36(19): 1981-1990.
[6] Incidence， time course， and determinants of menstrual bleeding after breast cancer treatment: a prospective study［J］. J Clin Oncol， 2006， 24(7): 1045-1051.
[7] Chemotherapy-related amenorrhea and menopause in young Chinese breast cancer patients: analysis on incidence， risk factors and serum hormone profiles［J］. PLoS One， 2015， 10(10): e0140842.
[8] 规范乳腺癌性激素化验报告理顺 应用AIs的绝经标准［J］. 中华乳腺病杂志: 电子版， 2012， 6(3): 238-243.[1] Role of adding ovarian function suppression to tamoxifen in young women with hormone-sensitive breast cancer who remain premenopausal or resume menstruation after chemotherapy: the ASTRRA study ［J］. J Clin Oncol， 2018， 36(suppl 15): 502-502
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京公网安备 11010502033352号