编者按：一年一度的肿瘤学奥林匹克盛会——2019年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会将于5月31日至6月4日在芝加哥举行。本次会议将吸引全球百余国家和地区的四万余名肿瘤学同道，围绕国际最前沿的临床肿瘤学科研成果和治疗技术展开交流和探讨。当地时间6月4日9:45-12:45，美国哈佛大学丹娜法伯癌症研究院的Sara M. Tolaney教授将在Breast Cancer—Metastatic专场进行——艾日布林±帕博利珠单抗治疗HR阳性转移性乳腺癌的随机2期研究的口头报告。《肿瘤瞭望》特邀中国医学科学院肿瘤医院的袁芃教授将对该研究进行点评。
研究介绍
背景：近年来，免疫检查点抑制剂在癌症治疗方面的研究取得了诸多胜利。然而，该治疗方法的反应却参差不齐，仍需确定最佳反应生物标志物并攻克治疗耐药机制。检查点抑制剂单一疗法的研究显示HR+转移性乳腺癌(MC)仅有适度活性。我们报告了第一项随机研究的数据，该研究对比了艾日布林+帕博利珠单抗（E+P）与艾日布林（E）单药治疗HR+/HER2-MBC。
方法：符合条件的HR+/HER2- MBC患者按1:1随机分配至A组和B组，A组予以艾日布林（1.4 mg/m2， d1和d8静脉注射）联合PD-L1单抗帕博利珠单抗（200 mg/m2，d1静脉注射），B组为单独注射艾日布林，每周期21天。在病程进展时，B组中的患者可以交叉并单独接受P。主要终点为无进展生存(PFS)。次要终点为客观反应率(ORR)和总生存率(OS)。探索性分析评估了PFS与PD-L1状态、肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)、中性粒细胞淋巴细胞比率(NLR)、肿瘤突变负担(TMB)和基因组改变之间的关系，并通过对档案组织进行下一代测序。
结果：88例患者采用方案治疗;中位年龄58岁，中位既往行化疗1例，既往行激素治疗2例。中位随访时间为6.3个月。A组和B组的中位PFS和ORR无差异(PFS 4.1 vs 4.2个月，p=0.38；ORR分别为25%和34%，p=0.49)。14例患者开始使用pembrolizumab交叉治疗；1例患者发生PR (ORR 7%)。所有患者不良事件均为可知原因所致(G3-4，54.6%)，包括A组的2例治疗相关死亡，均来自已知的两种药物引起的AEs。在65例患者中进行PD-L1检测：24例(36.9%)的PD-L1阳性(> 1%，22C3，集中检测)。PD-L1状态、TILs、NLR、TMB和基因组改变与PFS无关(见下表)。更新的OS和基因组结果数据，将被提出。
结论：在患有HR + / HER2-MBC的患者中，尽管PD-L1 +亚组患者中，E和P的组合与ITT或PD-L1 +群体中单独的E的PFS无关。评估P效益的能力非常有限。
专家点评
乳腺癌的免疫治疗的研究过程颇为坎坷。截至目前，除PD-L1单抗atezolizumab外，尚无PD-1单抗批准用于乳腺癌。即将在2019年美国肿瘤学年会公布的艾日布林（E）联合pembrolizumab（P）对比艾日布林单药在激素受体阳性的转移性乳腺癌的研究，结果显示联合pembrolizumab并未获得无疾病进展期（PFS）及生存（OS）的获益，且疗效与PD-L1状态、肿瘤浸润淋巴细胞比率、中性细胞/淋巴细胞比值、肿瘤突变符合无关。该结果与2017年SABCS大会上公布的PD-1抗体联合艾日布林治疗三阴性乳腺癌的结果类似，且疗效均与PD-L1状态无关。
既往研究显示，PD-1/PD-L1在三阴型乳腺癌的表达高于其他类型的乳腺癌，在Impassion130研究中，PD-L1也被证实是强有力的疗效预测因子，而KEYNOTE-086却提示疗效与PD-L1表达无关。因此PD-L1状态能否作为乳腺癌免疫治疗疗效的预测因子尚不可定论，且三阴型和激素受体阳性型乳腺癌患者免疫治疗预测指标是否通用也需进一步研究。
基础研究显示，三阴性乳腺癌的肿瘤突变负荷较其他亚型更高，在晚期乳腺癌中最有可能从免疫治疗中获益，因此目前多数研究集中在三阴性乳腺癌方面。然而在雌激素受体阳性(ER+)乳腺癌中，CDK4/6的过度表达导致细胞增殖失控，导致肿瘤细胞内分泌治疗耐药，CDK4/6抑制剂Abemaciclib联合pembrolizumab在HR+且HER2+的晚期乳腺癌患者中显示出可控的安全性，且初始ORR为14.3％，在本次ASCO会议上将展示其24周分析的患者PD-L1状态、疗效和安全性数据，值得期待。
专家简介
袁芃
医学博士，主任医师，教授，博士生导师
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委秘书长
北京乳腺病防治学会国际医疗与合作专业委员会主任委员
中国老年学会肿瘤专业委员会常委
中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会常委
北京乳腺病防治学会内科专业委员会常委
M. D.Anderson 医院访问学者
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