编者按：跟随声音的电波，走进学术的殿堂。《肿瘤瞭望》推出全新栏目“瞭望FM”，将邀请国内肿瘤名家，通过音频解说、图文总结的形式，带领读者全方位解读肿瘤研究新进展及热点话题。本期活动中，北京大学肿瘤医院斯璐教授针对晚期黑色素瘤靶向治疗联合PD-1还是PD-L1单抗的话题，总结了新近的循证医学证据以及其鞭辟入里的思考。
（斯璐教授·瞭望FM音频）
在晚期黑色素瘤BRAF突变的患者中，靶向（BRAF抑制剂+MEK抑制剂）或免疫（PD-1单抗或者PD-1单抗+CTLA-4单抗）都是一线推荐方案，到底选什么？学术界一直在争论。
靶向与免疫走向联合，早期研究有争议
2019年在《自然医学》（Natural Medicine）杂志连发了两篇关于靶向联合免疫治疗的重磅文章。虽然都是早期研究结果，但临床初步看到了高反应率（72%，NCT01656642：V+C+Atezo）以及生存改善。这种联合策略给临床带来了惊喜。但随后II期KN022研究（D+T+Pembro）呈现的数据却让人大跌眼镜，三药组的有效率为63%，反而低于双靶（D+T+安慰剂）数据（72%），在PFS上三药组也没有达到研究之初设置的统计学终点。
究其原因可能有三：1、三药同步联合的副反应导致了过多的停药或者中断治疗；2、样本量相对较小，原有双靶治疗的有效率已经很高，进一步改善临床获益的统计学效能要求较高，导致研究结果HR绝对值虽明显下降，但p值仍达不到最初统计学预测假设结果；3、PD-1单抗与PD-L1单抗在抗体特性以及毒副作用均存在一些差异。因此，靶向和免疫联合的研究重心落在了如何优化联合（给药顺序/调整靶向药物剂量）。
2018年笔者也曾报道了ESMO年会上D+T与PD-1单抗间歇联合的早期研究结果显示出了优势（请查找：2018ESMO丨斯璐教授：免疫联合治疗将给实体瘤治疗带来深远影响）。今年的AACR会议分别给出了两项大型临床研究结果，揭示了靶向和免疫到底应该如何联合。
研究1：双靶+PD-L1单抗--新的联合标准？
设计：IMspire150研究（III期）入组了514例晚期BRAF-V600突变的黑色素瘤患者，随机分成V+C+A和V+C+P（V：维莫非尼，C：考比替尼，A：阿替利珠单抗，P：安慰剂），前4周为靶向导入期，4周后加入A或者P，V较常规剂量有所减量（见下图）。研究终点为PFS。
结果: 两组有效率相当，分别为66.3%和65%，PFS分别为15.1和10.6m，HR 0.78，P=0.0249（见下图），亚组分析显示除V600K突变患者，其余亚组均3药组更获益。有效患者的中位维持时间分别为21和12.6m，OS数据不成熟。最关心的副反应中，两组的停药比例（三药都停）分别为12.6%和15.7%，三药组反而更低；单独停用A或者P的比例为21.3%和9.6%，两组停用V或C的比例相当；需要剂量调整比例分别为89%和78.6%，两组无明显差异。两组均有7例死亡，3药组主要是感染和肝毒性，2药组主要是心脑血管事件。
结论: V+C+A在晚期BRAF-V600突变的黑色素瘤患者中初步显示出了比双靶更好的生存数据。
研究2：间歇给药真的好于持续给药吗？
2018年ESMO会议曾公布IMPEMBRA研究结果，先用PD-1单抗（K药）导入6周，以后联合D+T吃7天，歇7天或者吃14天，歇7天的疗效分别为71%和83%，停药比例分别为14%和50%，自此以后认为间歇联合治疗可能优于持续联合（可查阅笔者既往报道）。
AACR2020大会上报道了SWOG1320研究结果，探讨了D+T持续口服与间歇口服的疗效对照。共纳入206例患者，随机入组（先D+T导入8周，以后要么持续服用，要么歇3周/吃5周循环服用）。这些患者30%既往都接受过免疫治疗。
结果：中位随访时间2年，持续组和间歇组的有效率分别为74%和62%，PFS分别为9m和5.5m，P=0.064，治疗失败后大部分人接受了免疫治疗，总生存均为29.2m，P=0.93。在副反应方面，虽然间歇组的血药浓度有所下降，但两组的副反应发生率无明显差别。
结论：从生存数据看，双靶治疗中，持续给药并未明显优于间歇给药。
思考
1. PD-L1 or PD-1单抗，谁是靶向治疗的更好搭档？
首先从机制上说，从BRAF突变的微环境来看，主要存在两种免疫逃逸机制，一是MHC1类分子的表达下调，意味着抗原呈递阶段也就是特异性免疫的启动环节出现了问题；二是BRAF突变的微环境释放了更多的免疫抑制性因子，导致了更多MDSCs和Treg等免疫抑制细胞的浸润。
PD-1单抗主要针对的是特异性免疫的终末端，而基础研究表明DC细胞表面的B7-1可与T淋巴细胞表面的PD-L1结合，两者的结合能力介于CD28和CTLA-4两者之间，PD-L1单抗恰好能解除PD-L1对于DC细胞的抑制作用，可能从一定程度上解决了BRAF突变黑色素瘤抗原呈递缺陷的问题，因此从这一机制而言，PD-L1单抗可能是靶向药物更好的搭档。当然这些结论仅仅是细胞层面的研究，还需在临床中进一步验证。
其次从目前的临床研究看，KN022研究官宣失败，D+T+Spartalizumab（PD-1单抗）方案的Combi-i研究的结果迟迟未公布；IMspire150研究官宣成功，增效未明显增毒，在晚期黑色素瘤BRAF突变这个领域，PD-L1单抗联合靶向似乎更胜一筹，靶向不需要间歇给药。
2. 靶向和PD-1单抗的联合，间歇给药是否更好？
先从SWOG1320研究看双靶如何给药。从疗效和副反应看，持续组较间歇组增效未增毒，虽然生存数据无明显差异，可能与后线治疗和样本量少相关。从机制看，达拉非尼的半衰期较短，又属于可逆性抑制剂，但曲美替尼的半衰期相对长又容易在体内蓄积，故可能这种间歇方案并未做到完全“间歇”；另外MAPK通路的激活并不是双靶耐药的主要机制。故笔者认为并不能认为双靶D+T组合（曲美替尼半衰期相较于考比替尼和Binimetinib更长）的间歇给药方案与持续给药方案相当，在单纯的D+T治疗中，持续给药应该更好。
再从IMPEMBRA研究来看靶向与免疫的联合，这时候靶向是否需要间歇给药？结合KN022研究，联合组（靶向持续给药）的有效率和生存数据均降低，可能更多源于联合的副反应带来的停药和中断比例过高，因此适当地间歇给药有利于整体获益，而且PD-1单抗的较高有效率可能能弥补靶向药物间歇给药的不足。因此笔者认为在D+T双靶联合PD-1单抗的方案中，双靶D+T给予间歇治疗有其合理性，值得今后进一步的临床研究确认。
参考文献：
Sullivan RJ， et al. Atezolizumab plus cobimetinib and vemurafenib in BRAF-mutated melanoma patients.Nat Med. 2019 Jun;25(6):929-935. doi: 10.1038/s41591-019-0474-7. Epub 2019 Jun 6.
Butte MJ. Et al. Programmed death-1 ligand 1 interacts specifically with the B7-1 costimulatory molecule to inhibit T cell responses. Immunity. 2007 Jul;27(1):111-22
Daniel S. Chen， et al. Clin Can Res;2012，18(24).
专家简介
斯璐
北京大学肿瘤医院
主任医师，副教授，硕士生导师
CSCO黑色素瘤诊治指南》执笔人
《CSCO免疫检查点抑制剂相关毒性管理指南》执笔人
CSCO黑色素瘤专家委员会副主任委员
CSCO神经系统肿瘤专委会副主任委员
CSCO罕见肿瘤专委会常委
CSCO青年专家委员会常委
CSCO患者教育专家委员会常委
CSCO免疫治疗专委会委员
《肿瘤学杂志》青年编委副主编
《临床癌症研究》（Clinical Cancer Research）审稿专家
主要从事黑色素瘤和泌尿肿瘤的临床和转化医学研究。发表论文40余篇，以第一或通讯作者发表SCI论文18篇，总影响因子近150分，单篇最高他引次数372次，在国际黑色素瘤会议上以大会报告及壁报的形式发表会议论文10余篇。参编著作3部。主持国家级和省部级基金6项。获得省部级科技进步奖4项。国家癌症中心研究论文特等奖1项。
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