刘春玲教授：俗话说“是药三分毒”，任何药物都会产生不良反应。作为二代ALK抑制剂，塞瑞替尼在I期剂量爬坡研究及后期扩展研究中均显示，不论是初治或复治患者，治疗客观有效率（ORR）可达56%~58%，一线初治患者ORR达72%，颅内转移患者的ORR也达60%左右。基于塞瑞替尼I期研究的卓越疗效，FDA批准了其临床应用。但上市后随着治疗人群增多，发现塞瑞替尼的胃肠道不良反应（AE）较多，主要表现为恶心、呕吐、疲乏、食欲下降等，不少患者依从性降低，甚至治疗中断，从而影响疗效。因此，ASCEND-8研究应运而生，在初治或复治患者中，设计了450mg随餐、600mg随餐和750mg空腹三组，比较胃肠道AE，结果发现450mg低剂量随餐组较 750mg大剂量空腹组的胃肠道AE发生率明显降低，而且疗效有增加的趋势。2018年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）会议数据报道，ASCEND-8研究经第三方评估随访时间已超过25个月。

基于ASCEND-8研究结果，目前临床采用450mg/日随餐的剂量，剂量调整后，观察到AE，尤其是胃肠道AE大为降低，患者耐受性、依从性提高，临床应用的疗效也相当不错。ASCEND-8研究的PFS时间还未到达，未来塞瑞替尼很有可能会进入ALK阳性NSCLC一线治疗的阵营，为患者提供新的治疗选择，带来生存获益。

刘春玲教授：ASCEND-8研究的意义主要有以下三点：

第一，对于治疗驱动基因阳性NSCLC的小分子化合物，最大耐受剂量不一定是最佳剂量，化疗时代细胞毒药物追求的是最大耐受剂量，但在小分子化合物应用中，采用最大耐受剂量可能会出现较多AE，正如塞瑞替尼临床试验所见，又例如EGFR-TKI厄洛替尼和吉非替尼，厄洛替尼采用最大耐受剂量，临床中观察到皮疹、腹泻等AE，吉非替尼采用了最低有效剂量，皮疹、腹泻的发生率明显下降。因此，同类药物对于相同的治疗人群，因剂量方式不同，AE随之不同。在早期剂量爬坡研究中，塞瑞替尼选择了最大耐受剂量，应用后AE较多，但在ASCEND-8研究剂量调整后，AE降低，但是疗效反而还有增加的趋势。

第二，ASCEND-8研究结果也告诉我们，随着AE降低，患者依从性提高、用药时间延长，疗效也会相应增加。ASCEND-8研究最终的PFS结果可能会为我们带来更多的惊喜。

第三，ASCEND-8研究对后续的药物临床试验具有借鉴意义。不同的药物类型，例如细胞毒药物、单抗药物、酪氨酸激酶抑制剂等，如何根据I期剂量摸索研究结果来选择合适剂量进行II、III期研究至关重要，不同的药物可能有不同的参照水平。

刘春玲教授：目前国内临床可选择的ALK抑制剂有一、二代药物，二代包括塞瑞替尼、阿来替尼，以及即将上市的布加替尼。

影响临床药物选择的因素主要为两点：一是药物的可及性，需要考虑是否已获批可得、医保是否覆盖。二是药物的疗效和AE。若疗效很好，但是AE多，临床应用会受限，反之亦然。

刘春玲教授：临床研究和真实世界研究的人群有所差别，因此，安全性数据可能会存在差异。

塞瑞替尼的获批上市是基于I期临床研究结果，研究人群为ALK阳性突变患者，但在治疗线数、既往治疗史，例如经化疗或克唑替尼治疗等方面混杂因素较多，但即便存在这些影响数据的因素，塞瑞替尼仍然获得了很好的疗效，I期数据结果在后续II、III期患者选择更为严格的研究中也获得了验证。

总的来说，塞瑞替尼在真实世界与临床研究中的疗效数据相当，但真实世界中的安全性似更好，AE更轻、更少。在真实世界中，身体状态良好的患者AE耐受性较好，发生率低，但一些高龄、或合并消化道疾病的患者，AE发生率可能较高。

2019年世界肺癌大会（WCLC）有项国内的真实世界研究，纳入了四川省8个中心51例接受塞瑞替尼450mg 随餐治疗的患者，结果显示疗效与ASCEND-8研究一致，而安全性更胜一筹。研究中仅有2例患者进行了剂量下调，且以1/2级AE为主，而ASCEN-8研究中，450mg组因AE停药比例为8.3%，750mg剂量患者停药比例更高。未来，将会进行更大样本量的全国多中心临床研究，探索真实世界中塞瑞替尼的疗效和安全性。

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