编者按：骨与软组织肉瘤为起源于间叶组织的恶性肿瘤，年发病率大约1-2/10万，亚型较多，部分亚型恶性程度高易发生转移。随着诊疗手段的不断发展，骨与软组织肉瘤治疗手段历经手术、化疗、靶向治疗和免疫治疗几个阶段。当前广受认可的抗血管生成靶向药物治疗的客观缓解率虽较高，但不良反应发生率与用药剂量显著相关，为了在保障患者治疗效果的同时更好地管理不良反应，由北京大学人民医院郭卫教授领衔，中国医师学会骨肿瘤专业委员会与中国骨肿瘤研究协作组共同讨论制定，中国首部《抗血管生成酪氨酸激酶抑制剂治疗骨与软组织肉瘤的药物安全管理共识》发表于《中国肿瘤临床》，为抗血管生成靶向药物的合理规范使用提供章程。
《肿瘤瞭望》：骨肉瘤是骨肿瘤中最常见的骨原发恶性肿瘤，其治疗手段的发展历程是怎样的？
郭卫教授：骨肉瘤是青少年常见的恶性肿瘤之一，恶性程度极高。20世纪70年代前主要以截肢为主，截肢后仍有大部分患者死于肺转移。70年代起陆续发现阿霉素、大剂量甲氨蝶呤有一定效果，提高了患者5年的生存率，继而在全世界形成了术前化疗、手术切除、术后化疗的诊疗模式。然而化疗的有效率大概在60%左右，之后几乎没有新进展，尽管外科切除技术一直在进步，但仍有40%左右的患者无法治愈。因此，我们期待新兴靶向或免疫治疗的手段尽快成熟，为骨肉瘤患者带来更多临床获益。
《肿瘤瞭望》：内科治疗在骨与软组织肉瘤中有哪些作用？骨与软组织肉瘤内科治疗与其他实体肿瘤相比有哪些不同？
陈静教授：骨与软组织肉瘤的治疗与多数实体肿瘤类似，都强调多学科合作诊疗模式，内科治疗的具体作用主要分三种情况：第一，可手术彻底切除的患者，若复发风险较高，则需要内科的辅助化疗以降低复发和转移风险。第二，手术彻底切除困难但属于对化疗或靶向治疗敏感的组织学亚型，可用术前新辅助内科治疗将不可手术的患者转变成可手术患者，以增加其获益。第三，确诊时广泛转移已不可能接受根治性手术的患者，可采用内科治疗控制肿瘤发展，以延长患者生存，改善患者生活质量，提高患者获益。
骨与软组织肉瘤的治疗和其他实体瘤相比更具挑战性。第一，肉瘤发病率偏低，患者较少，医生治疗经验相对匮乏，加上相关诊疗共识和指南有限，规范性治疗方面存在更大挑战。第二，软组织肿瘤可发生在全身任何部位，其病理亚型多，仅软组织肉瘤分型就多达五十余种，而且每种组织学亚型生物学行为都不一样，对药物敏感性也不同，需细分治疗方案，因此，也大大增加了治疗难度。第三，大型临床研究少，新药研发缓慢，可供临床选择的治疗方案非常有限。
《肿瘤瞭望》：请问您参与编写本共识的初衷是什么？本共识对于临床上有哪些指导意义？
郭卫教授：虽然近40年来骨肉瘤治疗并没有太大变化，但自靶向药物和基因测序技术发展后，我们可检测患者是否对某些靶向治疗有效，因此靶向治疗成为目前所有医生、药企热切探索的治疗方法之一。
抗血管生成靶向药可以阻断肿瘤血液供应，实现给肿瘤“断粮”，通过多年的实践，发现抗血管生成靶向药物对骨肉瘤是有效的。然而抗血管生成靶向药副作用较大，患者不耐受，继而造成治疗减量或停药，影响治疗效果，所以如何能够给患者安全有效的使用抗血管生成靶向药，保障药物的剂量强度，在安全的前提下保障患者的最大生存获益是我们制定本专家共识的初衷。
陈静教授：近年来抗血管生成靶向药物在肉瘤领域研究进展迅速，临床应用也日益广泛，一些国产药物如安罗替尼已经获批软组织肉瘤适应症，阿帕替尼也因为良好的抗肿瘤活性和亲民的价格提高了这类药物的可及性，即使在基层医院也广泛使用。但在使用过程中，我们也发现这类药物的毒副反应发生率较高，若不及时处理，会严重影响患者治疗安全，甚至导致治疗中断。在这个背景下，郭卫教授领衔，中国医师学会骨肿瘤专业委员会与中国骨肿瘤研究协作组专家多次沟通讨论并于近期发布了这份共识。本共识旨在让临床医生更加全面地了解此类药物的安全性，更好地管理患者，最大限度地发挥此类药物的疗效。
《肿瘤瞭望》：抗血管生成靶向药物在骨与软组织肉瘤中安全性管理的重点有哪些？
郭卫教授：抗血管生成靶向药物的安全性主要包括单独使用和联合使用两个方面。单独使用已经积累的大量经验，包括副作用的种类、患者耐受剂量等。我们会根据患者的体重、年龄、一般状况等因素给患者制定对应的方案。在副作用处理方面，抗血管生成靶向药物会造成气胸、溃疡等不良反应，大型医院处理起来得心应手，而推广到全国各个基层医院则是现阶段面临的重要任务，所以本共识给大家提供了一个可遵循的章程，以提高药物使用的安全性。
在抗血管生成靶向药的使用过程中发现可以联合化疗药物，但化疗药物本身副作用较强，联合抗血管生成靶向药则进一步加强了副作用，如何在联合方案中摸索这个方案安全有效的使用方法，也是一个亟待探索的问题。
陈静教授：我们这份共识将可能出现的不良反应按照系统进行了详细的分级，针对不同分级推荐了符合我国国情的治疗原则，并给出了推荐的证据级别。希望这份共识的发表能够帮助广大医生充分了解抗血管生成靶向药物的治疗特点和安全性，在治疗前对患者进行个体化充分评估，预判药物使用风险，尽早采取预防措施；在治疗中对于患者出现的不良反应可以及时给予对症治疗，最终保障抗血管生成靶向药物治疗的有效性和安全性。
另外，由于这类靶向药物多为口服，患者往往居家治疗，所以还要加强患者安全性管理方面的教育。通过各种患教形式，让患者也能更清楚地了解这类药物的不良反应，平时自觉记录不良反应，掌握基本预防和处理措施，症状严重时主动向医生汇报，从而将治疗的安全性管理切实落实。
《肿瘤瞭望》：请问抗血管生成靶向药物阿帕替尼在治疗骨肉瘤的临床应用中有哪些优势和特点？
谢璐教授：2019年ESMO会议中对抗血管生成靶向药物在骨肉瘤的应用数据进行了列举，包括ORR、PFS等，其中我们的“阿帕替尼用于标准治疗失败的进展期骨肉瘤的前瞻性、开放标签的Ⅱ期临床研究”取得的43.24%的ORR值尤为突出。本研究阿帕替尼用量较大，患者体表面积≥1.5 m2，给予750mg，体表面积＜1.5 m2，则给予500mg，高剂量带来更高的客观缓解率，起效快，可以让患者的疾病迅速得到控制，这是其相较于其他抗血管生成靶向药物最大的优势和特点，因此受到临床医生的广泛青睐。
较高剂量的阿帕替尼带来了较高的ORR，同时也引起了较高的AE，因为AE造成药物减量比例约为2/3。我认为药物减量是我国临床试验面临的最大问题，过早地开启低剂量模式往往会影响药物的疗效，所以要尽可能维持患者的药物剂量强度。事实上，AE是抗血管生成药物不得不面临的问题，国外数据显示：培唑帕尼在软组织肉瘤的起始剂量为800mg qd，AE发生率为65%；索拉非尼联合依维莫司的研究中AE发生率为70-80%， 横向比较，阿帕替尼的不良反应发生率在此类药物中并不突出，所以对症处理、避免毒副作用影响药物疗效非常关键。
《肿瘤瞭望》：您认为骨与软组织肉瘤未来的探索方向是什么？
郭卫教授：骨肉瘤的治疗的发展包括外科手术和药物治疗两个方向。外科手术非常重要，但外科技术的发展目前已经触及瓶颈。我国患者较多，外科医生的技巧已经走到了世界前列，期待其他新的技术发展能带动外科技术进步。
对于药物治疗，化疗已经40余年没有很大进展，靶向和免疫治疗的兴起给医患带来新的希望。抗血管生成靶向药除了不良反应需要克服外，还面临着耐药的问题，为了克服耐药，联合化疗、免疫治疗逐渐成为探索的热点，我们也在此方面取得了一定的成果。但这场斗争中，肿瘤也会不断的进化，不断产生新的耐药机制，如使用抗血管生成药以后，肿瘤会通过微环境巨噬细胞的改变形成自主造血机制。所以肿瘤微环境的探索是一个无止境的研究方向，未来的探索中，我们将与肿瘤不断斗智斗勇，不断改变肿瘤微环境，达到抑制肿瘤，改善患者生存的目的。
陈静教授：目前肉瘤临床研究较少，但正在积极开展，我觉得今后的探索可以围绕以下几个方向展开。第一，不同组织学亚型肉瘤的生物学行为不同，不能采取千篇一律的治疗方案，今后的研究应尽可能围绕某些特定亚型开展；第二，可以借鉴其他实体瘤的探索方向，比如通过基因检测采取分子靶向治疗药物的跨适应症探索等；第三，探索现有药物的联合应用，比如抗血管生成靶向药物联合化疗，免疫治疗联合化疗等；第四，从安全性上讲，对于毒副作用较大的药物可以考虑改良药物剂型降低副反应，比如使用脂质体或白蛋白包裹以增加耐受性。总之，我们需要在充分依据的前提下谨慎探索，为将来制定骨与组织肿瘤新的治疗方案打下坚实的基础。
专家简介
郭卫
北京大学人民医院骨肿瘤诊疗中心主任
北京大学人民医院骨科教研室主任、骨肿瘤研究室主任
亚太地区骨肿瘤学会（APMSTS）前任主席
国际保肢学会(ISOLS)前任主席
国际骶骨骨盆肿瘤研究协作组主席
儿童肿瘤协作组(COG))成员
东亚骨与软组织肿瘤研究协作组(EMOG)成员
国际结缔组织肿瘤协会成员
中华医学会骨科学会骨肿瘤学组组长（2005-2017）
中华医学会肿瘤学分会骨肿瘤学组组长
中华医学会骨科学会委员
中国医师学会骨科分会常委
中国医师学会骨科分会骨肿瘤专业委员会主任委员
JBone and Joint Surg(JBJS) 副主编
中华医学杂志英文版编委等
主持“原发恶性骨肿瘤的规范化切除及功能重建的系列研究”获得国家科技进步二等奖
近年来共发表三百余篇高水平论文，其中SCI收录100余篇
出版了世界范围内第一本关于骨盆环肿瘤切除重建技术的专著《骨盆肿瘤外科学》
主持制定了骨肉瘤、软骨肉瘤、骨巨细胞瘤、尤文肉瘤和骨髓瘤的循证医学诊疗指南
陈静
华中科技大学同济医学院附属协和医院肿瘤中心
骨软组织肿瘤科主任、主任医师、教授、博士生导师
中国临床肿瘤学会(CSCO)理事
中国临床肿瘤学会(CSCO)肉瘤专家委员会委员
中国临床肿瘤学会(CSCO)黑色素瘤专家委员会委员
中国抗癌协会(CACA)肉瘤专业委员会常委
中国抗癌协会(CACA)肉瘤专业委员会放化疗学组副组长
中国抗癌协会(CACA)多原发和不明原发肿瘤专委会常委
CSCO《经典型骨肉瘤诊疗指南》、《软组织肉瘤诊疗指南》执笔专家
《抗血管生成酪氨酸激酶抑制剂治疗骨与软组织肉瘤的药物安全管理共识》专家组成员
谢璐
医学博士、主治医师
国际结缔组织肿瘤协会（CTOS）委员
美国临床肿瘤学会（ASCO）委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）委员
中国抗癌协会肉瘤专业委员会放化疗学组委员
中国医药教育协会骨软肿瘤专业委员会会员及秘书
中国老年学和老年医学会老年骨科分会肉瘤学组委员
中国老年骨质疏松协会肉瘤协会会员
中国抗癌协会康复会专业委员
毕业后于北京大学人民医院郭卫教授率领的骨肿瘤科团队下工作9年，主要研究方向为骨与软组织肿瘤的药物治疗。于2016年于美国Mayo Clinic的Pediatric oncology、Medical oncology以及Hematology做访问学者，进修骨与软组织肿瘤的内科治疗。以第一作者身份发表论文14篇，其中SCI论文10篇。临床工作，主要对各种骨与软组织肿瘤进行内科治疗。
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