《肿瘤瞭望》：2004年EGFR-TKI开启了肺癌精准治疗时代，迎来了精准治疗的大发展，请简单谈谈NSCLC精准治疗的重要发展历程。

 

石远凯教授：肺癌是我国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，从组织学上分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌两大类，非小细胞肺癌又分为腺癌、鳞癌及其他组织学类型。近年研究进展最显著的是分子靶向治疗为其带来的新选择。根据患者基因表达状态，主要锚定了 EGFR、ALK融合基因以及其他驱动基因等。并据此研发出了一系列针对性药物，最具代表性的就是EGFR-TKI和ALK-TKI。我国患者与西方患者基因表达状态不同，EGFR突变比例较高，约占50%，对EGFR-TKI治疗敏感。一代、二代TKI治疗后有近一半的患者会发生T790M突变导致耐药，此时，三代EGFR-TKI可以控制疾病进展，使患者持续获益。

 

韩宝惠教授：2004年发现EGFR-TKI突变与否可预测患者使用吉非替尼疗效标志着肺癌精准治疗时代正式开始。2008年第一代EGFR-TKI吉非替尼的标志性研究IPASS，确立了靶向治疗的一线地位。随后针对EGFR突变的药物不断涌现。现在已经发展到第三代，并且有了更多的联合治疗方案，临床方案的选择也越来越多样化，疗效也越来越好。现今，即使是晚期的EGFR突变患者，也能通过精准治疗获得很好的生存获益，使患者步入了慢病管理的时代，成为精准治疗的典范。由此可见，EGFR突变的肺癌患者的临床诊治，进步非常巨大。

 

张树才教授：诚如两位教授所言，随着NSCLC治疗愈加精细化，驱动基因检测指导下的精准治疗使得患者生存率较过去有巨大提高。但NSCLC的整体发病率、死亡率非常高，治疗复杂，疗效不尽如人意。尤其是患者的进展形式复杂多变，其中，脑转移为其最重要的进展模式之一，目前仍以局部放射治疗或TKI治疗为主，但哪种治疗效果更好，仍在探索之中。从目前来看，三代EGFR-TKI对脑转移患者的治疗优势相对明显，可以考虑优先选择。

 

《肿瘤瞭望》：请详细介绍下本次ASCO公布的三代EGFR-TKI新药—艾氟替尼的Ⅱb期临床研究。

 

石远凯教授：艾氟替尼是我国自主研发的三代EGFR-TKI，主要针对EGFR突变和EGFR T790M突变。前期研究已证实其在EGFR T790M突变的患者应用的安全性，并初步探索了应用剂量和初步的有效性。在此基础上，开展了Ⅱb期、多中心、单臂临床研究，旨在进一步探索艾氟替尼对EGFR T790M突变患者的疗效和安全性，并在本次ASCO会议公布（Abstract 9602）。本研究共入组了我国46 个中心220例经EGFR-TKI治疗后T790M突变或原发性T790M突变的患者，其中脑转移患者87例，均给予艾氟替尼 80mg qd治疗，直至疾病进展或不耐受。在前48周每6周评估疗效，此后每12周评估。2020年1月的cut-off数据显示，ORR 74.1%，DCR 93.6%，mPFS 9.6个月。2019年11月cut-off数据显示具有可测量病灶脑转移患者人群ORR 65.5%，DCR 100%，CNS全集分析人群中mPFS 为11.0个月。所有患者与药物相关的3度以上不良反应发生率仅10.0%，安全性良好。所以通过此次研究，艾氟替尼显示了对EGFR T790M突变患者以及脑转移患者的疗效和安全性，可作为未来的主要选择方案之一。

 

 

IRRC评估艾氟替尼缓解率、PFS

 

《肿瘤瞭望》：艾氟替尼Ⅱb期临床研究的结果与既往其他TKI的研究相比，有哪些独到之处？

 

韩宝惠教授：众所周知，任何药物的使用都会产生耐药性。一代EGFR-TKI与酪氨酸激酶是非紧密结合，特异性也不如三代EGFR-TKI。因此，一代的吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼大约一年左右即会耐药，其耐药机制主要是T790M突变，这也是三代EGFR-TKI的研发背景。首个针对T790M突变的三代EGFR-TKI奥希替尼率先进入临床，在耐药方面取得突破，获得中美的准入。艾氟替尼是我国具有自主知识产权的针对EGFR突变及耐药后治疗的第三代EGFR-TKI。此次ASCO公布了其Ⅱb期临床研究，初步结果显示ORR 74.1%，而奥希替尼的II期研究汇总分析显示其ORR仅66%，艾氟替尼短期缓解率较优；作为二线及其后线用药，mPFS 9.6个月，完全可以和进口药相媲美；对脑转移亚组，mPFS可达11个月，是克服转移性疾病的重大进步，且安全性较好。所以我国三代EGFR-TKI 艾氟替尼的诞生不仅仅标志着新药研发跟紧了国际最前沿的步伐，还迈出了一大步，成为了进口药物的重要替代和关键补充，前景广阔。

 

《肿瘤瞭望》：本研究将对NSCLC的精准治疗带来哪些影响？下一步的研究有哪些方面亟待探索？

 

石远凯教授：2016年12月份，我中心牵头启动了艾氟替尼Ⅰ期的剂量爬坡试验并顺利完成，后又开展了Ⅱa期剂量拓展研究和此次公布的Ⅱb期的关键注册研究。一系列的临床研究设置完全符合国家药政主管部门的要求和标准，让参与单位的临床研究水平进一步提高。在本研究结题后，我中心将继续开展一线治疗头对头比较吉非替尼的FLAG研究，敬请期待。相信随着未来我们临床研究结果的陆续公布，将会逐渐改变肺癌诊疗格局，为患者提供新的治疗选择。

 

韩宝惠教授：艾氟替尼在EGFR T790M突变的NSCLC患者二线治疗取得了重大的成果，数据不亚于甚至部分数据可能优于奥希替尼，为临床二线使用提供了重要依据，非常令人鼓舞。期待其在一线的临床试验能够拿到适应症，也期待与其他药物的联合探索取得成功。作为高效低毒的三代EGFR-TKI药物，艾氟替尼未来在此领域的临床治疗将发挥更大的作用。

 

张树才教授：三代EGFR-TKI药物不仅仅对T790M阳性患者有效，对单纯EGFR突变患者也有很好的抑制作用，所以下一步探索的首要任务是开发艾氟替尼的一线应用，包括与传统的一、二代TKI的比较，对EGFR敏感突变患者的治疗效果等。其次是需要探索艾氟替尼最佳联合用药方案，包括联合化疗、联合贝伐珠单抗、联合抗肿瘤血管生成的小分子TKI药物等，以进一步加强对敏感突变人群的治疗强度。第三，是探索关于肺癌脑转移患者的加量方案。脑转移是肺癌发生发展中最棘手的问题，是预后不良的重要原因。从机制看，三代EGFR-TKI较一、二代在脑脊液的渗透浓度有显著提高，预防和治疗脑转移效果非常突出，一线治疗可能会为患者赢得更多的生存机会。艾氟替尼安全窗较宽泛，80-160mg均较安全，目前其使用剂量设置为80mg，已证明该剂量非常安全且有效。为提高脑脊液的药物浓度，提高脑转移的治疗效果，设置160mg的加量方案可能会取得更理想的结果。所以艾氟替尼未来的走向包括一线及早期患者、方案组合和针对脑转移的加量研究等

 

总之，未来我国的三代EGFR-TKI 艾氟替尼的一系列研究将使之成为临床上的重要选择，可能会主导EGFR突变型NSCLC整体治疗策略的改变，成为一线EGFR突变人群和二线T790M耐药突变人群的首要选择。