2020年美国临床肿瘤学会年会(ASCO)已于美国东部时间5月29~31日举行。受新冠疫情影响，此次会议采取了既往未有的虚拟网络形式进行学术交流。益普生医学团队每年携手肿瘤瞭望报道团队，在各大泌尿肿瘤相关国际会议期间及时跟进前沿盛况，分享最新学术动态。我们也不断邀请国内外大咖专家，解读大会热点和亮点，对会议内容进行深度报道和解读。

 

 

前列腺癌以其在欧美的高发病率，一直是泌尿系肿瘤的研究热点，而目前的转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）阶段，被认为是能否控制好前列腺癌的关键时期；在这一阶段的基础治疗为雄激素剥夺治疗（ADT），在ADT基础之上联合新型内分泌治疗、化疗等治疗方式是临床使用的一个趋势。如何细化患者人群，如何进一步提高患者疗效？

 

本期“益普生直击2020泌尿肿瘤国际会”栏目邀请到来自北京大学第一医院泌尿外科虞巍教授，对本次ASCO会议中关于mHSPC研究的最新进展进行汇总及解读。

 

SWOG S1216是一项关于雄激素剥夺治疗（ADT）联合/不联合orteronel（TAK-700）的Ⅲ期研究，探讨了骨代谢标记物（BMB）和无进展生存期（PFS）在转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）患者中的应用（Abstract 5523）。结果显示：初诊HSPC患者的基线骨代谢标记物水平升高与PFS显著相关，2年内发生进展性事件的风险增加约2倍。

 

虞巍教授点评：既往研究证实碱性磷酸酶（ALP）升高与mHSPC患者预后密切相关，这是由于前列腺癌骨转移灶存在活跃的骨吸收和骨合成的动态过程。本研究是关于TAK-700的一个Ⅲ期研究，TAK-700与阿比特龙类似，都是CYP17/20羟化酶裂解酶抑制剂，虽然本研究结果仅有PFS获益，没有OS获益，但在骨代谢标记物与患者预后的关联性方面是一个积极有益的尝试。

 

在该研究中，只要患者合并骨代谢标记物异常，其PFS以及肿瘤其他进展风险均会显著升高；这一现象在骨转移患者中更为明显。但有另一个有趣的方面，在没有骨转移的患者中，骨代谢标记物对疾病进展也有一定影响。出现这一现象主要有2种可能：（1）前列腺癌骨转移患者存在全身骨代谢异常；（2）传统影像学无法发现骨转移状态。目前如PET-CT等新型影像学手段可以发现更多的骨转移病灶，而在这项研究中，应用的都是传统影像学，当采用新型影像学手段后可能会发现骨转移灶。根据这一研究结果，我们可以在临床中根据患者条件，监测骨代谢指标，来灵敏监测患者的整体预后状况，这有助于患者在ADT治疗基础上再进行精准细分人群，决定是选择新型内分泌治疗还是化疗。

 

恩扎卢胺+ADT可显著降低mHSPC患者的影像学进展或死亡风险（NCT02677896）。本研究中评估了转移扩散模式如何影响入组患者恩扎卢胺+ADT的疗效（Abstract 5547）。结果显示：无论转移扩散模式如何，尤其是无内脏转移的患者，恩扎卢胺+ADT与PBO+ADT相比可改善mHSPC患者的rPFS和其他次要终点。

 

虞巍教授点评：在ADT基础之上，恩扎卢胺做了两项Ⅲ期临床研究，均证实恩扎卢胺对mHSPC患者能带来更多获益。对于mHSPC患者，转移方式主要包括骨转移、淋巴结转移和内脏转移，其中内脏转移预后整体较差。通过ARCHES研究的再分析，转移部位对预后有一定的影响。首先，无论何种部位的转移，包括淋巴结、骨转移、内脏转移等，恩扎卢胺联合ADT在PFS、PSA进展时间和OS等临床终点上，能够带来更好的肿瘤控制。其次，该联合治疗方式在改善内脏转移患者PFS的幅度上是有限的，HR是0.94，接近于1，说明内脏转移患者预后极差。目前治疗手段虽然有助于肿瘤控制，但实际上远远不能满足临床需要。因此对于内脏转移的患者，在未来我们可能需要更积极的治疗以及更新的手段来改善这部分患者的预后。

 

一项随机Ⅱ期临床研究探讨了应用ADT联合或不联合帕博西尼治疗RB-完整转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）的效果和疗效指标（Abstract 5573）。结果显示，在mHSPC患者中进行基于组织的生物标记物预选试验是可行的。ADT+帕博西尼不能改善患者预后。

 

虞巍教授点评：精准医学及靶向治疗是各个实体肿瘤的热点发展方向。前列腺癌的肿瘤基因组学研究热点集中于AR信号通路、DNA损伤修复基因。对于细胞周期调控相关蛋白，如RB蛋白能否影响前列腺癌目前暂无定论。在乳腺癌治疗领域，内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂帕博西尼有助于患者的肿瘤控制；而前列腺癌与乳腺癌具有高度类似性，因此非常期待ADT联合CDK4/6抑制剂能否在前列腺癌的治疗中，带来与乳腺癌治疗的同样效果。本次ASCO大会中，该研究对这一领域做了积极探索。入组患者为RB-完整的mHSPC患者；而RB蛋白是CDK4/6抑制剂的作用靶点。在分组中，分为ADT单药组和ADT+帕博西尼联合组，与乳腺癌相关研究思路极为接近。但目前结果较为遗憾，联合治疗组在PSA反应率以及PSA进展时间方面没有取得阳性数据。这一阴性结果给我们的启示有三：（1） 后续有可能需要进一步的临床研究来验证ADT+帕博西尼治疗的有效性；（2）RB蛋白结构完整是否与功能完整等同需要进一步验证，研究人群需要进一步细分；（3）在转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者中，是否能够发现帕博西尼的潜在价值。

 

KEYNOTE-991（NCT04191096）是一项评价恩扎卢胺+ADT+帕博利珠单抗/安慰剂治疗mHSPC患者的有效性和安全性的Ⅲ期临床试验。本次会议上公布了KEYNOTE-991研究设计（Abstract 5595）

 

虞巍教授点评：前列腺癌属于免疫治疗中的“冷肿瘤”，对免疫治疗反应不活跃，因此免疫单药治疗在晚期前列腺癌的治疗中效果均不尽如人意。从目前结果看，免疫治疗在早期患者中的使用效果可能要好于晚期患者，因此在研究中倡导早期应用免疫治疗。在mHSPC患者中，当ADT联合恩扎卢胺后，肿瘤组织中的炎症细胞和PD-L1表达水平都显著增加。因此，ADT+恩扎卢胺联合免疫治疗PD-1抗体帕博利珠单抗是否能够进一步控制肿瘤，这一假设有待证实。KEYNOTE-991研究共纳入将近1000例mHSPC患者，试验组为ADT+恩扎卢胺+帕博利珠单抗，对照组为ADT+恩扎卢胺，主要终点为影像学无进展时间。我们期待这一结果的尽早到来，为mHSPC治疗领域提供更多积极有效的手段。

 

虞巍教授：mHSPC阶段，无论是哪一项研究或治疗方式，均是以ADT治疗为基础，因此在各种新药、新疗法以及新组合的不断诞生下，不能够忘记ADT是mHSPC的基石性治疗。目前，在ADT基础上，联合新型内分泌治疗及化疗在mHSPC中已经开展了广泛的研究，也得到了指南的推荐；未来，对于mHSPC患者，要进一步研发更有效药物如免疫治疗等，还要结合病理、影像以及精准医学等知识对患者进一步精准分层，探索不同治疗最大化获益的人群，这是未来重要的发展方向。

 

 

DIP-CN-002293  2020/6/9