研究背景：原发乳腺淋巴瘤（primary breast lymphoma， PBL）是一种较为罕见的非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma， NHL），占乳腺恶性肿瘤的0.04％-1％，仅占所有结外NHL的1.7％至3％[1]，其最常见的病理类型为弥漫大B细胞淋巴瘤（diffuse large B cell lymphoma， DLBCL），约占56%-84%[2]。原发乳腺弥漫大B细胞淋巴瘤（primary breast diffuse large B cell lymphoma， PB-DLBCL）的临床表现缺乏特异性，临床诊断困难，且恶性程度高，发展快。由于其发病率较低，缺乏大规模的临床试验探索结果，目前PB-DLBCL的最佳治疗方案尚未达成共识。本研究纳入了41例1999年1月至2017年12月于中山大学肿瘤防治中心诊断为PB-DLBCL的初治患者，并对其临床资料进行分析，以探索相关预后因素及合理的治疗模式，并结合研究结果对初治PB-DLBCL的诊疗进展进行讨论，以期为PB-DLBCL的合理诊治提供临床参考[3]。

 

研究方法：回顾性分析1999年1月至 2017年12月期间在中山大学肿瘤防治中心诊断的41例PB-DLBCL 患者的临床特征、治疗情况以及预后因素。淋巴瘤诊断参照2008年WHO造血和淋巴组织肿瘤分类标准。PB-DLBCL的诊断严格参照1972年Wiseman和Liao[4]提出的诊断标准。临床分期按照Ann Arbor标准[5] 。按照Cheson淋巴瘤疗效评价标准[6]进行疗效评价。

 

研究结果：41例PB-DLBCL患者中40例为女性，1例男性，中位年龄45岁，均以乳腺无痛性肿块为首发症状，3例伴有B症状。临床分期ⅠE期 21例（51.2%），ⅡE期 13例（31.7%），ⅣE期7例（17.1%）。17例患者进行进一步分型， 5例为生发中心来源（germinal center B cell like， GCB亚型），12例为非生发中心来源（non-GCB亚型）。治疗方法包括单纯手术（2例）、单纯化疗（4例）、手术联合化疗（18例）、手术联合化放疗（11例）、化疗序贯放疗（6例）。化疗联合利妥昔单抗（21例）、化疗联合大剂量甲氨蝶呤（high dose methotrexate， HD-MTX）和/或鞘注（7例）。中位随访49.5个月，全组死亡11例（26.8%），中位总生存期(overall survival， OS)为40.3个月，中位无疾病进展时间（progression free survival，PFS）为25.0个月。5 年OS和PFS率分别为71.5%和57.9%。单因素分析结果显示IPI评分、Ann Arbor分期、利妥昔单抗及化疗疗效与OS有关（P＜0.05）（图1），而IPI评分、利妥昔单抗及化疗疗效与PFS有关（P＜0.05）（图2）。多因素分析结果显示IPI评分（P=0.013）及利妥昔单抗（P=0.012）是OS的独立预后因子；利妥昔单抗（P=0.008）及化疗疗效（P=0.014）是PFS的独立预后因子。

 

图1  41例原发乳腺DLBCL患者的OS生存曲线（Kaplan-Meier法）

 

图2  41例原发乳腺DLBCL患者的PFS生存曲线（Kaplan-Meier法）

 

讨论

 

1、PB-DLBCL的临床特征

 

PB-DLBCL大部分发生于女性，在男性中罕见。亚洲国家发病年龄为45–53岁[1]。PB-DLBCL常以乳腺无痛性肿块为发病症状，在61%患者中发生，为单侧或双侧乳腺肿块，多为单侧乳腺发病，右侧发病多于左侧，且病变多位于乳腺外上象限[7]。同侧腋窝淋巴结受累占40%–50%[1-2，7]。因其临床症状与其他乳腺恶性肿瘤相似，容易被误诊，确诊主要依靠病理活检。少数PB-DLBCL患者伴随有发热、盗汗、体重减轻等B症状。

 

2、PB-DLBCL的临床分期以及预后

 

目前通常推荐初治患者完善全身PET/CT检查以进行准确的分期，且由于其高CNS复发率，推荐常规行头颅MRI检查以及腰穿。标准国际预后评分（IPI）能一定程度上预测患者的预后，但目前更多认为分期调整后的IPI（sa-IPI）能更好的判断患者预后，该评分系统将PB-DLBCL根据结内DLBCL的分期系统进行分期，分期II和IIE期、年龄大于60岁、LDH升高、ECOG评分2-4分分别各占1分，2-4分为高危[8]。

 

3、系统性化疗仍是PB-DLBCL治疗的基石

 

目前PB-DLBCL化疗多采用蒽环类药物为主的化疗方案如CHOP方案，[1，7]。利妥昔单抗在PB-DLBCL中的治疗效果缺乏大型的随机对照研究，但大多数研究表明利妥昔单抗能延长PB-DLBCL患者的生存[1，9]，并有效降低CNS复发率[7]。一项配对分析比较利妥昔单抗联合化疗治疗PB-DLBCL与结内DLBCL的疗效，中位随访35个月，PB-DLBCL组与结内DLBCL组接受RCHOP治疗后PFS及OS相似，提示在利妥昔单抗时代，PB-DLBCL的治疗结果不会再劣于结内DLBCL[10]。本组研究中发现一线化疗方案中含利妥昔单抗的患者的OS及PFS均较不含利妥昔单抗的患者长，且化疗疗效达CR的患者预后更优。因此，目前多推荐一线使用R-CHOP方案，尚无数据表明更强的治疗方案能改善患者的预后。本组研究发现化疗周期数＞6并不能给PB-DLBCL患者带来生存获益。

 

4、手术在PB-DLBCL中的治疗价值

 

大多数学者[1， 11，12]认为乳房切除并不能改善PB-DLBCL患者的生存预后。本研究的41例患者中，31例患者接受了手术治疗，未发现手术治疗能延长患者的OS及PFS；其中2例接受单纯手术的IE期患者在术后均发生了疾病复发。目前普遍认为手术治疗通常仅用于明确诊断，而不推荐用于PB-DLBCL的治疗。但是，由于PB-DLBCL的临床表现与乳腺癌有时难以区分，大部分患者在诊断明确前首先接受了治疗性手术。

 

5、放疗在PB-DLBCL中的治疗价值

 

放疗可以巩固全身化疗的效果，但是放疗在PB-DLBCL患者中的作用尚未明确。多个研究表明化疗后联合巩固性放疗可改善PB-DLBCL患者的预后[1，12]。IELSG-15研究提出含蒽环类的化疗联合放疗可能为PB-DLBCL患者的最佳治疗模式[1]。本研究共有17例患者接受了放疗，余24例患者没有接受放疗，在17例接受放疗的患者中5例出现了疾病复发，其中2例为中枢复发，1例为对侧乳腺复发，2例远处淋巴结复发。24例没有接受放疗的患者中12例出现了疾病复发，其中8例为同侧乳腺局部复发伴或不伴有同侧腋窝淋巴结复发，1例中枢复发，1例同侧颈部淋巴结复发，1例同侧腋窝淋巴结复发，1例同时有胸壁、肺、脾脏复发。但统计学分析结果表明放疗并不能改善患者的OS 及PFS。鉴于本研究结果以及现有研究对利妥昔单抗在PB-DLBCL中的肯定，我们进一步在21例接受R-CHOP类方案化疗的患者中评估了放疗的作用，21例患者中15例联合了放疗，3例复发，6例不联合放疗，1例复发，二者之间的差异无统计学意义。但本研究样本量较少，分组不均衡，因此，放疗在PB-DLBCL中的治疗地位还有待考究。放疗的靶区通常包括患侧乳腺、胸壁、腋窝，对侧乳腺及邻近未受累淋巴结是否常规放疗尚存在争议。有学者认为如果患者初始分期已使用PET/CT，则放疗靶区无需包括未受累的淋巴结[13]。

 

6、PB-DLBCL患者是否常规接受CNS预防？

 

PB-DLBCL患者的CNS复发率为12.0%～27.0%[14]。肿瘤长径＞4-5cm，IIE期及分期调整后的IPI（sa-IPI）＞1分，以及双侧乳腺受累被认为与CNS复发相关。本研究共有3例患者出现CNS复发，这3例患者均为女性，均Ki67 > 90%，其中 2例为IE期，1例为IVE期，提示Ki67 > 90%可能是中枢复发的高危因素，但由于样本量较少，分组不平衡，此观点还有待进一步证实。目前多采用用鞘内注射或大剂量甲氨蝶呤（HD-MTX）静脉注射进行CNS预防。本研究的41例患者，3例患者接受单纯中枢鞘注，5例患者接受单纯HD-MTX化疗，4例患者接受HD-MTX化疗联合鞘注，这些患者均未出现中枢复发，而未进行鞘注或联合HD-MTX化疗的29例患者中有3例出现CNS复发，提示鞘注及联合HD-MTX可能有一定的中枢预防作用。但目前对于鞘内注射的中枢预防作用尚存在争议，也尚无大样本前瞻性研究证实化疗联合HD-MTX在PB-DLBCL患者中的中枢预防作用。目前推荐具有高危因素的PB-DLBCL患者常规进行CNS预防性化疗，无高危因素的IE/IIE期患者中枢预防的价值有待进一步研究。

 

结论：目前推荐初治PB-DLBCL患者常规使用PET-CT及颅脑MRI进行基线评估。一线化疗方案推荐R-CHOP 21天方案6周期治疗；视患者情况进行同侧乳腺、胸壁、腋窝巩固性放疗；推荐具有高危因素的PB-DLBCL患者常规进行CNS预防性化疗。手术治疗通常仅用于明确诊断，不推荐用于PB-DLBCL的治疗。

 

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[2]Jeanneret-Sozzi，W.，etal.，Primarybreastlymphoma:patientprofile，outcomeandprognosticfactors.AmulticentreRareCancerNetworkstudy.BMCCancer，2008.8:p.86.

[3]黄田英，苏宁，蔡清清，等.41例原发乳腺弥漫大B细胞淋巴瘤的临床特征、治疗模式及预后分析[J].癌症，2019.38(4):p.155-164.

[4]Wiseman，C.andK.T.Liao，Primarylymphomaofthebreast.Cancer，1972.29(6):p.1705-12.

[5]Olweny，C.L.，CotswoldsmodificationoftheAnnArborstagingsystemforHodgkin’sdisease.JClinOncol，1990.8(9):p.1598.

[6]Cheson，B.D.，etal.，Revisedresponsecriteriaformalignantlymphoma.JClinOncol，2007.25(5):p.579-86.

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[10]Yhim，H.Y，etal.，Matched-pairanalysiscompairingtheoutcomesofprimarybreastandnodaldiffuselargeB-celllymphomainpatientstreatedwithrituximabpluschemotherapy.IntJCancer2012;131(1):235-43.

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[12]Ogawa，T.，etal.，Primarynon-Hodgkin’slymphomaofthebreasttreatednonsurgically:reportofthreecases.BreastCancer，2011.18(1):p.68-72.

[13]Jennings，W.C.，etal.，Primarybreastlymphoma:theroleofmastectomyandtheimportanceoflymphnodestatus.AnnSurg，2007.245(5):p.784-9.

[14]Gholam，D.，etal.，Primarybreastlymphoma.LeukLymphoma，2003.44(7):p.1173-8.

 

专家简介

蔡清清教授

博士生导师

中山大学附属肿瘤医院 淋巴瘤治疗中心

广东省医学会肿瘤学分会淋巴瘤学组组长

中华医学会肿瘤学分会青年委员会副主委

中国医药教育协会淋巴瘤专业委员会副主委

广东省女医师协会淋巴瘤专业委员会副主委

广东省抗癌协会血液肿瘤专委会青委副主委

北京癌症防治学会淋巴瘤免疫专委会副主委

在Leukemia， CCR 等杂志作为主要通讯作者发表多篇SCI论著，主持3项国自然面上基金及多项省级基金