四川省肿瘤医院姚文秀教授带来题目为“溯本求源，赛领续贯——从耐药机制看ALK-TKIs的治疗策略优化”的精彩演讲。尽管ALK-TKI治疗效果良好，但患者仍然可以因耐药导致疾病进展。一代及二代ALK-TKI的耐药机制存在一定的差异，而这种差异会影响患者的临床管理策略。

 

克唑替尼和二代ALK-TKI的耐药机制差异主要表现在：①克唑替尼治疗耐药后，超过70%的耐药为野生型，这些野生型患者对二代/三代ALK-TKI仍然保持敏感，二代ALK-TKI的野生型耐药细胞对三代TKI不敏感；②克唑替尼耐药机制19%为二次突变，绝大多数二次突变的位点可以被二代/三代药物克服，G1202R突变的比例较低；而二代ALK-TKI耐药谱更加复杂，G1202R突变的比例更高；③二代药物耐药机制中，脱靶耐药的风险更高；④相比一代药物，二代ALK-TKI耐药后发生MET扩增的比例显著增加；⑤二代ALK-TKI耐药后，序贯其他二代药物或传统的细胞毒类药物的疗效都欠佳。

 

随后，在山东省肿瘤医院王哲海教授的主持下，针对ALK阳性晚期NSCLC一线和后线用药如何做到精细化、精准化，佛山市第一人民医院冯卫能教授和上海市肺科医院郑迪教授分享了观点。

 

王哲海教授：要实现肺癌慢病化，疾病全程管理非常重要，关注的不仅仅是PFS和ORR，更重要的是长期生存。为了达到这个目的，一线选对用药，后线用药也应该做到精细化、精准化，才能最大限度延长生存时间。

 

冯卫能教授：在为患者制定诊疗策略的时候，需要考虑药物的疗效、安全性及可及性，对于疗效的考量，PFS的获益能否转化为OS的获益非常重要；此外，部分寡进展或孤立进展的患者，可在给予原有诊疗策略的基础上联合局部治疗，从而物尽其用；影响ALK-TKI疗效的因素很多，包括融合变异体、共突变等不同的形式，最终还需要结合融合的类型，以及是否有脑转移等具体病情拟定治疗策略。

 

郑迪教授：克唑替尼耐药的患者可以进一步进行NGS检测并根据NGS检测结果选择相应的治疗策略，但目前国内的NGS检测平台尚未有一致的质控，且从卫生经济学角度来看花费较大，因此当前的指南并未推荐基于耐药的分子类型选择相应的治疗策略；克唑替尼耐药后，进行二代TKI治疗时，可能需要考虑药物的可及性。

 

随后，厦门大学附属第一医院叶峰教授带来题目为“七载耕耘，硕果累累——中国学者探索肺癌慢病化管理”的演讲。克唑替尼促进了ALK阳性晚期NSCLC患者的慢病化管理进程，2013年克唑替尼在中国上市后，中国学者也开展了多项前瞻性及回顾性研究，取得了很多瞩目成就，并优化了克唑替尼的应用策略。以下介绍中国学者取得的几项重要成果。

 

1. 中国学者对克唑替尼的不断研究，肯定了其在中国ALK/ROS1阳性晚期NSCLC患者中的疗效和安全性：①与化疗相比，克唑替尼可显著延长ALK阳性晚期NSCLC中国患者的PFS：真实世界研究的中位PFS普遍优于PROFILE 1014研究的13.6个月PFS，最长达到19.67个月；克唑替尼治疗ROS1阳性患者的中位PFS达到18.4个月，显著优于化疗，而融合类型对疗效的影响目前有争议；②脑转移患者也能获益：一项中国多中心回顾性研究发现，基线脑转移患者接受克唑替尼治疗后，中位至颅内进展的时间达到19.3个月，全身的中位OS为53.4个月；③疾病进展后继续克唑替尼治疗，部分ALK阳性晚期NSCLC患者同样获益，联合局部治疗的疗效更好，在ROS1这条通路也是如此；④中国学者开展的真实世界研究表明，治疗时间（TD）可作为评估克唑替尼疗效终点。

 

2. 中国学者在研究中发现，克唑替尼在亚洲人群中严重不良事件发生率较低。一项Meta分析显示，克唑替尼在亚洲人群中的严重不良事件发生率为11.5%。

 

3. 在中国人群中，ALK阳性伴其他突变NSCLC患者可从克唑替尼中获益：回顾性分析发现，ALK融合伴有EGFR基因突变的患者，克唑替尼治疗的ORR、中位PFS和中位OS分别为66.7%、11.1个月和36.8个月，与不携带EGFR基因突变的患者无差异；携带ALK融合及C-Met过表达的患者接受克唑替尼治疗的ORR、中位PFS和中位OS分别为86.7%、15.2个月和未达到，显著优于不合并C-Met过表达的患者(59.4%、11.0个月和33.5个月)。

 

4. 中国学者通过真实世界研究证明，在中国人群中，一线应用克唑替尼比化疗更具有成本效益，具有卫生经济学效益。

 

随后，西安交通大学第一附属医院朱柏教授、上海市肺科医院郑迪教授、上海交通大学附属胸科医院姜丽岩教授和佛山市第一人民医院冯卫能教授围绕“为了实现肺癌慢病化目标，未来如何突破耐药瓶颈”进行了进一步探讨。

 

朱柏教授：虽然ALK突变比例低，但经过合理治疗后，患者长期获益的可能很大。如何合理排兵布阵是一个值得探索的问题。克唑替尼具有不同的耐药模式，缓慢进展及局部进展的患者，可以联合局部治疗继续使用克唑替尼；对于系统耐药的患者，可结合耐药分子机制选择相应的诊疗方案，同时还要考虑药物的可及性等进行综合分析。

 

郑迪教授：肿瘤的异质性决定了治疗的个体性。从EGFR这条通路的经验来看，虽然联合治疗可以给患者带来获益，但严重不良反应大大增加，因此，需要在患者的获益及副作用之间寻找一个平衡点。

 

姜丽岩教授：现在是精准治疗时代，但在ALK这条通路，靶向治疗耐药后，临床上基本不会对患者进行再次检测，这与精准治疗的理念背道而驰，大家如何看待这一问题呢？

 

郑迪教授：由于ALK的后线耐药机制更加复杂，不像EGFR通路那样存在优势突变，因此通常需要NGS技术来检测耐药机制，而NGS检测平台尚未被国家认证，再加上NGS检测费用较高，精准治疗的花费更多。目前的现状是在精准治疗和临床实践之间进行的妥协。

 

冯卫能教授：突破耐药困境可能需要从以下几个方面努力：根据患者不同的耐药模式采取相应的诊疗策略，特别是局部治疗在耐药患者中的应用；其次，应当探索更多新的诊疗模式，如靶向联合治疗策略。