编者按：组蛋白赖氨酸去甲基酶1(lysine-specific demethylase 1，LSD1)可特异性催化氧化去除组蛋白H3第4位赖氨酸和组蛋白H3第9位赖氨酸的单、双甲基。既往研究表明，LSD1在前列腺癌、乳腺癌、肺癌、急性髓系白血病等多种恶性肿瘤中过表达，与肿瘤的分化、增殖、侵袭转移过程密切相关，是一个新兴的抗肿瘤靶标。近年来针对该靶点的抑制剂已成为抗肿瘤药物研发热点。在ESMO2020年会上，一项有关LSD1抑制剂在治疗晚期实体肿瘤及复发/难治非霍奇金淋巴瘤的I期临床研究入选大会口头报告。本刊特邀请中山大学肿瘤医院姜文奇教授针对该项研究进行点评。
根据作用机制的不同，可分为不可逆型LSD1和可逆型LSD1。不可逆型LSD1通过与黄素腺嘌呤二核苷酸（flavin adenine dinucleotide， FAD）区域结合形成环状中间体的加合物，该作用过程不可逆转。可逆型LSD1抑制剂则不与FAD结合，在作用过程中可以逆转。FAD是一类重要的辅酶因子，因而不可逆地与其结合，可能会产生潜在的副作用。因此，可逆型LSD1抑制剂有一定的优势。
图1：LSD1抑制剂作用机制示意图
CC-90011是Celgene公司研发的第一个用于临床试验的可逆性LSD1抑制剂。CC-90011正在进行I期临床试验，前期研究已证明其在晚期实体瘤及复发难治性非霍奇金淋巴瘤患者耐受性良好，具有良好的抗肿瘤活性。今年ESMO会议更新了CC-90011扩展研究队列的最新研究结果。
此项I期临床研究共纳入66例患者，其中50例（其中27例神经内分泌瘤，1例为复发/难治非霍奇金淋巴瘤）患者在剂量提高组（A组），16例（均为神经内分泌瘤）患者在剂量扩展组（B组），每周口服CC-90011一次，28天为一个给药周期。主要研究终点是评价CC-90011在晚期实体瘤及复发难治性非霍奇金淋巴瘤的安全性，确定受试者的最大耐受剂量（MTD）及II期推荐剂量（RP2D），次要研究目的是评价受试者口服CC-90011药代动力学特征及观察其初步抗肿瘤疗效。
截至2020年1月17日，A组中有4人（3例神经内分泌肿瘤，1例复发/难治非霍奇金淋巴瘤），B组中有2人仍在治疗。受试者退出此项临床试验的主要原因是疾病进展。主要治疗相关不良事件为血小板减少症（47%）。6%的患者因治疗相关不良事件停止治疗，没有患者出现治疗相关死亡。A组患者临床受益率（CBR）为20%，B组则为44%。其中难治/复发非霍奇金淋巴瘤疗效评价为完全缓解，目前仍在进行第32周期的治疗。有8例患者经≥9个周期的治疗后评价疗效为疾病稳定。
CC-90011是临床试验中第一个可逆性LSD1抑制剂，初步观察到在治疗晚期实体肿瘤及复发/难治非霍奇金淋巴瘤有较好的疗效，并观察到入组的1例复发/难治非霍奇金淋巴瘤患者疗效评估为完全缓解，在治疗相关毒副作用方面也是可逆、可控的，揭示了可逆型LSD1抑制剂的治疗潜力。目前对该靶点的研究尚不够深入，未来还需更多的研究来揭示可逆型及不可逆型LSD1抑制剂的作用方式及潜在的副作用。
专家简历
姜文奇
中山大学肿瘤医院 二级教授，博士生导师
中国抗癌协会临床肿瘤化疗专委会主任委员
中国抗癌协会淋巴瘤专委会名誉主任委员
广东省医学会肿瘤内科分会主任委员
《国际肿瘤杂志》 副主编，《Lancet》和《JCO》（中文版）编委
《临床肿瘤内科学》《淋巴瘤诊疗学》主编
获得“全国优秀科技工作者”荣誉奖
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