众所周知，化疗仍是三阴性乳腺癌全身治疗的基石。在（新）辅助治疗方面，目前临床试验中的一种策略是通过新辅助治疗平台以及生物标志物进行人群筛选，低危患者可以避免辅助化疗，高危患者需要进一步的升阶梯治疗。
目前，蒽环联合或序贯紫杉仍是主要选择，也有越来越多的研究采用白蛋白紫杉醇替换常规紫杉，或者紫杉联合铂类。既往研究提示，蒽环联合紫杉方案的pCR约为30%~35%，而紫杉联合铂类的pCR可提高至45%~50%。此外，由于化疗可一定程度改变肿瘤免疫原性，在此基础上加入PD-1/L1抑制剂的免疫联合策略也成为新的探索方向。
去年ESMO大会报告的KEYNOTE-522研究提示，是在“卡铂+紫杉序贯多柔比星/表柔比星+环磷酰胺”的传统化疗方案上联合帕博利珠单抗，可将pCR率由安慰剂组的51.2%提高至帕博利珠单抗组的64.8%。2019年SABCS报道的NeoTRIPaPDL1研究是在“卡铂+白紫”基础上联合阿替利珠单抗，治疗组和对照组的pCR率分别为43.5%为40.8%。今年ESMO大会刚刚公布的IMpassion-031研究则是在“白紫序贯多柔比星+环磷酰胺”的基础上联合阿替利珠单抗，可将pCR率从41.1%提高至57.6%。
从既往的单独化疗来看，“紫杉+铂类”的去蒽环方案疗效并不较“紫杉+蒽环”差，但从这几项化疗联合免疫的新辅助研究来看，似乎含蒽环方案的pCR率更高，即蒽环可能更好地刺激免疫原性，与PD-1/L1发挥协同作用。然而，我们也存在另一种困惑，对于异质性非常强的三阴性乳腺癌来说，究竟什么类型的肿瘤免疫原性更强？近年来，目前临床研究中采用最多的是PD-L1检测，但检测的部位、试剂、阳性界值都有差异；而CD8阳性比例等其他标志物能否替代也不得而知。
此次ESMO报道的NeoTRIPaPDL1研究中的TILs、PD-L1动态水平监测，对我们如何精准筛选有一定的启示。当然，这项研究整体上是阴性结果，此次进行的biomaker研究还不能影响临床决策，需要更规范的3期试验证据；而且从多个亚组或者biomaker中总会找到一些阳性结果，也需要谨慎看待。
该研究分别在基线、第2疗程的第1天（d1c2）、手术时采集样本，检测了间质或肿瘤内TILs浸润程度，以及免疫或肿瘤细胞上的PD-L1表达水平。d1c2二次穿刺和手术时能否准确取材是比较重要的偏倚因素，我个人认为可能基线状态的检测更稳定，从研究良好的基线匹配程度也能看出。其次，这项研究的结果显示，肿瘤基质或肿瘤细胞内TILs浸润水平较高的肿瘤对化疗可能更敏感，在此基础上若免疫细胞内PD-L1高表达的“免疫富集”（PDL1 IC+，high sTILs/ITIL）可以预测更好的pCR率。
我们在所有biomaker研究之前要了解其概念及意义，也就是这些标志物是否有判断预后的价值。例如NeoTRIPa研究是利用TILs和PD-L1表达来评估肿瘤免疫原性以及其对免疫治疗的预测作用。NeoTRIPa研究给了我们很好的提示。
上述临床研究都是在探讨（新）辅助治疗的升阶梯治疗，即寻找到能够从化疗联合免疫治疗的优势获益人群。临床中我们也在探讨能否筛选出一些预后比较好的患者进行降阶梯的治疗。此次ESMO大会报道了一项来自荷兰的PARADIGM研究，纳入了1989年至2000年间诊断为TanyN0M0、术后不进行辅助治疗的乳腺癌患者，对其中的481例年龄<40岁的三阴性乳腺癌患者进行TILs分析，评价其对OS、DRFS的影响。
以往研究中一般将TILs按照10%、30%、60%进行划分，这项研究主要以TILs中位数25%来划分。其中30%≤TILs＜75%的患者10年DRFS率和10年OS率可达84%和80%；而TILs≥75%的患者10年DRFS率和10年OS率可达98%和95%。
从这项研究可以看出，一些所谓的高危年轻三阴性乳腺癌，通过TILs的重新划分，如果TILs超过75%，可能预后比较好，并且不需要进行辅助化疗。当然，这仅仅是一项回顾性研究的生存分析，只能说明TILs水平高是患者预后良好的因素，仍需后续的前瞻性研究来验证。
这两篇ESMO的研究给了我们临床更好的启发和探索，对于早期三阴性患者在今后如何进行个体化的精准治疗提供了非常多的循证医学证据和考量，为我们后续研究的开展提供了一系列前期研究的思考。
LBA13-NeoTRIPaPDL1试验中肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）、PD-L1表达的动态变化（可上下滑动查看）
背景：NeoTRIP研究中将280例患者随机接受8个周期白蛋白紫杉醇/卡铂（CT）或阿替唑单抗（CT/A）新辅助治疗。根据方案人群，共有260例患者可评估pCR。
方法：在基线（n=260/260；100%），第1天第2周期（d1c2）（n=228/260；87.7%）和手术时（SX）（n=231/260；88.8%）采集样本，评估基质和肿瘤内TILs（sTILs、iTILs），以及免疫（IC）和肿瘤（TC）细胞上PD-L1表达水平的动态变化以及与pCR的关系。该研究还旨在验证d1c2时sTILs≥40%作为pCR的预测价值（Bianchini G ASCO 2020）。
结果：基线时的PD-L1 IC表达较平衡（IC0 43.4%；IC1 37.6%；IC2/3 18.5%），但化疗组的sTILs和iTIL较高（P=0.046，P=0.005）。所有基线生物标志物在阿替利珠单抗组中与pCR显著相关，而化疗组中只有PD-L1。将log PD-L1 IC（校正偏斜）作为连续变量，阿替利珠单抗组和化疗组的OR分别为3.42（1.93-6.07，P=0.00003）和1.51（1.04-2.21，P=0.032）（交互作用P=0.02）。PD-L1 IC亚组中阿替利珠单抗和化疗的pCR（ΔpCR）分别为87.0% vs 72.0%（Δ15%）（IC2/3），56.2% vs 44.0%（Δ12.2%）（IC1），35.1% vs 41.1%(-6.0%)（IC0）。治疗1个周期（d1c2）后，28.8%（阿替利珠单抗）和13.6%（化疗）未发现肿瘤细胞（P=0.003），达到可预测的pCR（78.2% vs 42.5%，P<0.0001）。在d1c2时两组患者的TILs均增加（P<0.0001）。然而，PD-L1 IC+在阿替利珠单抗组中确实从45.4%增加到74.7%（P=0.03）（65.8%转为阳性），但在化疗组中从52.7%下降到37.9%（P=0.0001）（44.0%变为阴性）。阿替利珠单抗组中PD-L1-TC+升高2.7%～36.5%。在两组患者中，d1c2时的sTILs比基线sTILs和ΔTILs表达更丰富。例如，在阿替利珠单抗组中，sTILs≥40%的患者有71.4%达到pCR（OR 6.38，95%CI 2.24-20.9，P=0.0007）。阿替利珠单抗和化疗组中，从基线到手术（SX）时的PD-L1 IC转化率分别为42.9%（-到28.6%，+到-14.3%）和30.3%（-到+9.1%，+到-21.2%）。
结论：sTILs和iTILs基线不平衡可能导致组间pCR差异较小。Atezo使“免疫丰富”组（PDL1 IC+，high sTILs/ITIL）的pCR增加了10%以上。PD-L1的动态性很强，并且在不同组患者中有差异，atezo将大多数PD-L1阴性转为阳性。d1c2评估提供了pCR的早期替代物，高肿瘤缺失率可能表明对某些病例而言，较短的治疗可能就足够了。
159O-未接受辅助全身治疗的年轻三阴性乳腺癌患者肿瘤浸润淋巴细胞的预后价值：来自PARADIGM研究组数据（可上下滑动查看）
背景：是否所有年轻（<40岁）三阴性乳腺癌（TNBC）患者需要（新）辅助化疗存在不确定性。基质瘤浸润淋巴细胞（TIL）的增加与预后改善相关。然而，年轻患者的数据仍然有限。该研究探讨了TIL是否有助于确定是否可以免除（新）辅助化疗的年轻TNBC亚组患者。
方法：所有年龄<40岁、1989年至2000年间诊断为TanyN0M0乳腺癌的妇女均来自荷兰癌症登记处。研究排除了接受过辅助全身治疗的妇女。根据既定标准对ER、PgR和HER2状态进行重新评估，并对三阴性（ER/PgR<10%和HER2阴性）患者进行TIL评分。对总生存率（OS）和无复发生存率（DRFS）进行多变量Cox回归分析；使用连续TIL评分、T分期、肿瘤分级、组织学亚型和局部治疗作为协变量。
结果：研究共确定了481例TNBC患者，平均年龄为35岁（22-39岁）。大多数肿瘤为3级（86%），pT1C（49%），TIL评分中位数为25%（IQR 5-70）。在平均16.2年和21.2年的随访中，总共有122例（25%）的DRFS事件（89例转移，33例死亡）和170例（35%）死亡事件。共有110例（23%）第二原发性肿瘤。30%≤TIL<75%（n=127）患者的10年和15年OS率分别为80%（95%CI 73-87）和76%（95%CI 69-84），10年和15年DRFS率分别为84%（95%CI 78-91）和83%（95%CI 76-90）。TIL≥75%（n=107）患者的10年和15年OS率分别为95%（95%CI 91-99）和93%（95%CI 89-99），DRFS分别为98%（95%CI 95-100）和98%（95%CI 95-100）。TIL每增加10%，死亡或DRFS事件的风险显著降低（aHRs分别为0.83，95%CI 0.79-0.88；0.74，95%CI 0.68-0.80）。
结论：TIL在年轻（<40岁）未经系统治疗的N0、TNBC患者可提供重要的预后信息。在年轻TNBC患者的亚组中进行进一步的系统性治疗可能是有必要的。
李俊杰
复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科副主任医师
复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科教学秘书
JCO中文版青年专家
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会青年委员
上海市抗癌协会乳腺癌专业委员会青年委员及青委会秘书
至美国麻省总院癌症中心进行乳腺癌专科进修学习，专注于乳腺癌的临床和基础研究，熟练掌握乳腺常规手术技巧、乳腺癌早期诊断及综合治疗策略，参与多项国际、国内多中心临床研究，在SCI及国内核心期刊发表论文10余篇
京公网安备 11010502033352号 京卫计网审[2015] 第0203号
