朱骥教授：CinClare研究的设计是在卡培他滨加长程放疗的标准治疗基础上，再联合伊立替康探索能否进一步提高局部进展期直肠癌患者的疗效。CinClare研究入组360例受试者，主要终点为病理完全缓解（pCR）率，预期目标是pCR率提高一倍。

 

从2015年12月开始入组，至2017年11月完成受试者入组，全国共17家中心参与了本项研究。从最终结果来看，该研究的确达到了我们的预期，pCR率翻倍；但由于加用了一个药物，毒性反应也有明显增加。CinClare研究给我们治疗局部进展期直肠癌患者带来了一定启示：在卡培他滨加放疗的标准治疗基础上，加用伊立替康，可以达到更好的肿瘤退缩。

 

朱骥教授：我们最终报道的数据是在意向性治疗的人群中，二组的pCR率是15% vs. 30%，但这一数值实际上被低估了。因为在计算pCR率时，分母选择的是所有进入到研究的受试者，分子则是接受了手术治疗并且取得肿瘤完全消失的受试者，而部分受试者或者因肿瘤比较大不能手术，或者因肿瘤退缩非常好甚至完全退缩不愿意再接受手术，因此并未被包括在分子中，从而导致当计算ITT人群中的pCR率时，这一数值被低估。鉴于此，我们还做了两个敏感性分析，一项敏感性分析是评估手术受试者的pCR率，另一项敏感性分析是评估ITT人群的总体CR率，包含pCR和cCR(临床完全缓解：要求一年内未出现复发)的受试者放在一起，2项敏感性分析的数值均为17% vs. 33%。这三组数据都告诉我们，当卡培他滨+放疗的基础上再联合伊立替康，无论是pCR率还是整个的CR率都是翻番的结果。因此，我们更加确定，加伊立替康的方案的确能够给受试者带来更好的肿瘤退缩。

 

CinClare研究是一项Ⅲ期多中心临床研究，针对的是中国人群。2020年ASCO年会上还公布了另一项研究——英国的多中心Ⅲ期ARISTOTLE研究。该研究也是旨在探索在卡培他滨加放疗基础上联合伊立替康是否给受试者带来额外获益。其pCR结果与CinClare研究结果不同，ARISTOTLE研究显示毒性较大，治疗完成度较差，pCR率未提高。

 

将CinClare研究和ARISTOTLE研究放在一起比较发现，ARISTOTLE研究中只要符合TNM分期的局部进展期人群的标准，都可以纳入到研究中。所有受试者接受的都是伊立替康60 mg/m2/W，共4次。而在CinClare研究中，一方面，纳入研究对象时首先要进行UGT1A1*28位点的检测，对于*28基因位点表型为77型纯合突变型的受试者，其发生严重不良反应的概率很高，被排除在研究之外。另一方面，伊利替康的给药剂量取决于UGT1A1*28的基因型:野生型的剂量是80 mg/m2 qw；杂合突变型的剂量是65 mg/m2 qw。可以看到，与ARISTOTLE研究相比，CinClare研究中伊立替康的用药剂量高得多，很有可能更高的剂量带来更好的肿瘤退缩。

 

而在此前的一些小样本Ⅱ期研究中，我们也看到了这种现象：似乎伊立替康在新辅助治疗中存在剂量效应关系，剂量越高，pCR越好。而针对CinClare研究的post hoc分析探究了伊立替康给药次数与CR之间的关系，结果显示，1~3次的伊立替康周剂量给药与不给药相比，二者的CR率并无明显差异（20% vs. 17%），这一数值与ARISTOTLE研究中的数值（17% vs. 20%）非常接近。但当伊立替康周剂量给药4次以上时，pCR率增加至38%。这也验证了之前的假设：伊立替康一定要尽可能用足剂量；另一方面，如何结合其他的biomarker，来帮助我们筛选人群也是探索的方向，目前看来*6位点以及年龄、性别、血红蛋白、前白蛋白这些指标或许能够帮助我们进一步优化治疗模式，我们将进一步对此进行验证。

 

朱骥教授：我们已经报道了CinClare研究的近期疗效，主要研究终点pCR率提高一倍，达到预期，其远期疗效DFS和OS也在随访中，希望能在2021年的ASCO上报告结果。此前进行的Ⅱ期探索RTOG0247研究纳入约110例受试者，随机分为奥沙利铂+卡培他滨+放疗组以及伊立替康+卡培他滨+放疗组，所有受试者的辅助治疗全部为FOLFOX方案，结果显示，伊立替康新辅助治疗+奥沙利铂辅助治疗相较手术前后只用奥沙利铂，其DFS能提高6%，OS提高10%。对于直肠癌，当手术治疗进入全直肠系膜切除（TMD）时代，新辅助治疗和辅助治疗的这种模型很难使OS得到有效提升，如果仅仅只是在新辅助治疗阶段加了一个老药，就能把OS提高10%，毫无疑问，这样的治疗模式就应该成为将来的标准治疗，是一个非常大的质的飞跃。当然，这只是一个孤立的小样本研究给我们的答案，仍不能确定其一定是真实的结果，还需要更多的外部数据来验证。因此，我们希望通过CinClare研究来验证RTOG0247研究除了给受试者带来更加理想的肿瘤退缩之外，究竟是否能给受试者带来DFS甚至OS的提高。这是我们非常期待的。如果能够证明这一点，对于指南以及下一步的治疗策略选择，都会有一个很大的改变。

 

此外，CinClare研究结束之后，我们可能会在三个方向继续努力探索。第一，在目前pCR率已达到33%的情况下，是否应该进一步提升pCR或者cCR？进行这一探索的目的在于，对于那些手术不能够直接保肛的低位直肠癌患者，是否有机会让其达到cCR之后，采用“观察等待（watch and wait）”策略或者局部切除的治疗策略，使患者能够保肛，提高生活质量。第二，CinClare研究让我们看到了疗效的提高，但增加伊立替康后，毒性也在增加，我们是否能通过某些方法降低毒性？第三，敏感人群的选择。CinClare研究中有1/3的患者达到CR，但仍有2/3的患者未达到，而在后续的CARTOnG-2001研究中，我们希望能够将CR率进一步提升到50%~60%，即便如此，仍有约半数患者不能达到CR，甚至还有小概率的患者治疗结果的评价是SD甚至是PD。那么，是否有生物标志物能够让我们判断哪些患者对治疗不敏感，从而在早期就调整进入其他的治疗模型，而不是接受这种对其无效果的治疗方案？因此，我们希望通过对这些生物标志物的探寻，使患者能够更早地进入精准治疗的模式。

 

朱骥教授：关于局部进展期直肠癌术前同步放化疗，到目前为止，国际和国内的指南中应用的还是相对较早的证据，即氟尿嘧啶单药联合长程放化疗，然后再手术和辅助化疗，这是最为广泛的一种治疗模式。这种模式并不完美，其pCR率不高，为10%~30%，1/3的患者会发生远处转移。关于该模式的优化，我从三个不同的方向进行了归纳。

 

第一个方向，对于原发灶，争取让肿瘤退缩更好，最终的目标是使低位直肠癌患者可以保留肛门功能。有几种治疗策略：（1）增加长程放疗同期的化疗药物，如氟尿嘧啶的基础上加奥沙利铂、伊立替康，我们选择的是加用伊立替康；（2）对患者较早地用足化疗，放化疗6~8周后不要急着手术，而是拉长至手术的间隔期，增加化疗，来换取肿瘤的退缩；（3）进一步提高放疗剂量，包括采用后装放疗，提高局部放疗的剂量，换取更满意的肿瘤退缩。我们希望通过上述不同的途径使肿瘤退缩更好，甚至于能够达到临床完全缓解，保留肛门功能。

 

第二个方向，让患者更早的接受高强度的系统化疗，降低患者远处转移的风险。可采取的策略包括：（1）使患者先接受新辅助化疗，强调用足；（2）在放化疗同期直接采用双药化疗，即在化疗单药的基础上联合另一个化疗药物；（3）诱导化疗阶段采用FOLFIRINOX这样的高强度联合化疗方案。目前已有的相关临床研究显示，更早暴露于高强度化疗之下的确可给患者带来DFS的改善。我们也期待CinClare研究的围手术期三药方案能给患者带来DFS的改善。

 

第三个方向，对于无器官保留问题或者危险度相对低的患者，如何在维持疗效的情况下，减少患者不必要的过度治疗。例如，对于不存在保肛问题的中高位直肠癌患者，如果无非常明显的肿瘤外侵，尽管其分期属于局部进展期，但现在越来越多的观点认为，这些患者直接手术也能达到很好的效果。这种去放疗的模式疗效并未明显下降，但毒性和治疗成本明显下降，因此，也能为大家所接受。此外，对于敏感的患者，放化疗之后肿瘤退缩非常好，这些患者是否可以保留肛门功能去手术？对于放化疗然后手术的患者，如果肿瘤退缩非常好，后续是否还要辅助化疗或者辅助化疗的强度能否降低？这种去化疗策略同样也是目前的研究热点之一。

 

目前，实现原发灶的更大退缩、争取观察等待，更早的暴露于全身化疗下、减少远处转移以及减少不必要的治疗，这三个方向都有相应的临床研究在开展。当前该领域的研究探索百家争鸣、百花齐放，还不能说哪一个研究方向能够突颖而出成为唯一的治疗标准。针对不同的人群，根据临床病理学特征，以及患者本身对于治疗目标的诉求，来判断究竟哪种治疗模式对患者来说最优，可能是将来精准化治疗的发展方向。