尽管目前以新一代分子靶向药物和免疫检查点抑制剂为代表的的多种治疗策略，在晚期非小细胞肺癌的多线治疗中取得了令人瞩目的进展，然而，远处转移依然是限制非小细胞肺癌患者五年生存率进一步提高的关键因素之一。远处转移也是包括非小细胞肺癌在内的多种实体瘤进展的不良预后因素之一。既往研究证实从原发肿瘤细胞向远处器官的转移-定殖是一个效率低下的多步骤过程。尽管我们对远处转移所涉及的细胞和分子机制有一定的了解，但各种转移灶与原发肿瘤的遗传差异和演化关系还未见有关报道。越来越多的证据表明，肿瘤进展可以看作是不断发展的达尔文生物进化模型。肿瘤的远处转移可以看作是肿瘤细胞从原发灶扩散并通过微进化和/或宏观进化转移形成转移灶的进化过程。经典观点认为远处转移仅在肿瘤进展晚期才发生。然而，最近的研究表明这种转移可能在肿瘤形成的早期已经发生。为了系统地研究此过程，研究人员提出了两个通用的进化模型，即“线性进化模型”和“平行进化模型”。对肿瘤演化及远处转移相关问题的理解不仅为我们了解转移过程的生物学提供新的思路，而且还将有可能同时揭示针对原发性和转移性肿瘤的干预新策略。

 

周彩存教授团队既往研究发现：相同病理学类型和基因分型的非小细胞肺癌患者合并脑转移与合并肝转移，对同一种治疗策略（如一/二代EGFR-TKI）的响应完全不同（T. Jiang， et al. Cancer Med 2016; J Thora Oncol 2016; Clinical Lung Can 2017）；针对具有EGFR突变非小细胞肺癌的脑转移患者或肝转移患者，后续最佳联合治疗模式也不相同（T. Jiang， et al. Int J Can 2018; Eur J Can 2019）。

 

为了回答这一临床现象背后的潜在机制，研究团队进一步搜集了21例初始诊断时具有脑转移（N=11）或肝转移（N=10）的非小细胞肺癌患者原发灶和转移灶的组织样本，通过深度全外显子组测序结合生物信息学分析发现：尽管不同病灶的肿瘤突变负荷（TMB）计数没有显著差异，但肝转移灶在单核苷酸变异（SNV）和染色体拷贝数变异（CNV）层面，与其匹配的原发灶相似程度更高；而脑转移灶的SNV和CNV与其匹配的原发灶差异十分明显。

 

为了更好地分析瘤间异质性，我们将已鉴定的基因突变分为共有（同时存在于原发性和转移性肿瘤中）和私有（仅存在于原发性或转移性肿瘤中）突变。我们在肝转移队列中观察到明显更高的瘤间同质性，其中66.3％的基因突变被确定为共有突变，而脑转移人群中发现的共享基因突变的中位数仅为6.8％（P=0.005）。

 

 

为了进一步揭示肝转移和脑转移的进化过程，我们研究了原发肿瘤及其匹配转移之间的系统发育演化关系。通过使用两个独立的算法重建每种情况下的系统发育树，我们发现肝转移与其配对的原发灶相比具有更高的遗传相似性，且在进化时间轴上从原发灶“逃离”的时间相对较晚；脑转移与其配对的原发灶相比遗传相似性较低，且在进化时间轴上从原发灶“逃离”的时间相对较早。统计分析表明，肝转移组的主干突变比例明显高于脑转移组（P=0.004）；肝转移组中原发灶和转移灶的分支突变比例显著低于脑转移组（P=0.013，P=0.024）。这些发现表明肝转移遵循线性进化模型，而脑转移遵循平行进化模型。

 

 

综上，我们的研究表明，从同一原发肿瘤转移到不同器官部位的转移可能具有独特的突变特征和进化轨迹。这些发现将为转移过程的生物学提供新的见解，并为开发预防和靶向远处转移的新策略提供有参考价值的信息。

 

同济大学附属上海市肺科医院周彩存教授，中国科学院分子细胞科学卓越创新中心陈洛南研究员，郑州大学第一附属医院张国俊主任，海军军医大学第一附属医院岳志健主任为本研究共同通讯作者；同济大学附属上海市肺科医院蒋涛博士，中国科学院分子细胞科学卓越创新中心方兆元博士后、唐诗婕博士，郑州大学第一附属程瑞瑞博士，海军军医大学第一附属医院李亚楠博士为本研究共同第一作者。

 

第一作者简介

 

蒋涛

医学博士，同济大学附属上海市肺科医院，师从周彩存教授。

主要研究方向：肺癌转移异质性与精准治疗。

已发表学术及SCI论文105篇，第一/通讯作者66篇，包括Ann Oncol，J Thorac Oncol，J Hematol Oncol，JITC，Clin Cancer Res，Cancer Immunol Res，Theranostics杂志，8篇IF>10，累计IF>500分，累计他引>1400次。

2020上海市科委科技英才“扬帆计划”获得者

2019年国家科技进步奖二等奖（排名第8）

2018年上海市科技进步一等奖（排名第3）

2017年中国抗癌协会科技一等奖（排名第7）

2016年上海市抗癌科技二等奖（排名第9）

上海市青少年科技创新“市长奖”提名奖

ESMO Merit Award，ELCC Travel Award

IASLC International Mentorship Award

IASLC Young Investigator Award

近几年在ESMO、ELCC和WCLC等国际学术会议作口头汇报8次，壁报展示12次