编者按：NCCN和ESMO指南对于EGFR突变肺癌一线治疗有7、8种推荐，如何选择最适合的药物，如何安排最佳的治疗顺序？基于指南推荐和药物经济学等因素，印度孟买塔塔纪念中心肿瘤医学教授Vanita Noronha给出以下建议。

 

Vanita Noronha

医学肿瘤学教授

印度孟买塔塔纪念中心

 

对于EGFR突变的晚期肺癌患者，NCCN指南和泛亚ESMO指南列出了7、8种一线治疗方案1，2。这些选择可以大致分为①单药口服酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)，包括吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼、达可替尼或奥希替尼；②TKI联合治疗策略：TKI联合 VEGF抑制剂（如雷莫芦单抗和贝伐珠单抗）；TKI联合化疗。

 

◆ 第一代TKIs的研究数据和患者结局大致相似：应答率约为50%~80%，中位无进展生存期（PFS）约为8~11个月，中位总生存期（OS）约为19~35个月3。

 

◆ 其他治疗选择，包括新一代TKIs、TKIs与VEGF抑制剂/静脉化疗联合，与第一代TKIs单药治疗相比，都能在更大程度上改善疾病控制和PFS。但是这些治疗选择没有与阿法替尼进行比较；然而，阿法替尼已与其他一代TKIs进行比较，并显示具有类似的活性：LUX-LUNG 7试验报告的中位PFS获得具有统计学显著性但无临床意义的延长——从10.9个月延长到11个月(HR=0.73)；阿法替尼和吉非替尼组的中位OS分别为27.9个月和24.5个月(中位随访42.6个月；HR=0.86)。

 

◆ 一线使用达可替尼、奥希替尼、口服TKI联合化疗的研究结果都显示改善了OS6-9。现在，EGFR突变肺癌一线治疗选择如此丰富，何为最佳的治疗选择？如何安排最佳用药顺序？

 

尽管NCCN指南还没将口服TKI联合化疗纳入EGFR突变非小细胞肺癌一线治疗的建议1，这种方法拥有迄今为止最大数量的临床证据。6项8-14随机试验(2项在未进行分子筛选的肺癌患者中开展，4项在EGFR阳性肺癌患者中开展)以不同的形式研究了这一概念。TKIs与化疗的联合形式包括插入式，在患者不接受化疗的日子口服TKI；顺序交替法，口服TKI几周之后进行几周期化疗，然后重复这个循环；最后一种是同步给药，患者同时进行口服TKI和化疗。

 

总结这些随机试验的数据，第一代TKI联合培美曲塞/卡铂化疗显著延长了应答率、PFS和OS，不良事件相比单独口服TKIs增加，但生活质量(QoL)没有恶化。

 

FLAURA试验的更新结果非常令人印象深刻7，但仍有一些警告。FLAURA研究是唯一一项证明奥希替尼与第一代TKIs相比疗效更好的随机III期研究，而口服TKI与化疗联合的获益已在6个随机对照试验中得到证实。FLAURA研究的预定义子集分析表明，奥希替尼对亚洲患者可能不那么有效；入选的347名亚洲患者的死亡的风险比（HR）为1.00(95% CI: 0.75-1.32)，而209名非亚洲患者的HR为0.54(95% CI: 0.38-0.77)。

 

NEJ00914和塔塔纪念医院开展的试验8（吉非替尼联合培美曲塞/卡铂对比吉非替尼单药作为一线治疗），都是在亚洲患者中进行的，因此口服TKI与化疗的联合在亚洲人群中被证明是有效的。一线治疗使用口服TKI联合化疗，也使患者有更多线的治疗机会，后续可接受多种有效治疗，特别是二线使用奥希替尼。在FLAURA研究中，奥希替尼组疾病进展的患者中，只有18%患者的第一后续治疗接受了细胞毒性化疗，而对照组(口服第一代TKI)有47%的患者接受了奥希替尼作为疾病进展后的第一后续治疗。然而，奥希替尼在一线有无可争辩的优势，包括口服片剂的方便性、避免静脉化疗、低毒性和维持生活质量。值得注意的是，在NEJ009研究中，TKI联合化疗组与单用吉非替尼组相比，生活质量没有恶化。

 

奥希替尼广泛使用的主要障碍是可获得性和可负担性，药物价格极其昂贵，被医保覆盖的国家少，严重限制了它的使用。然而，一代TKIs与化疗仿制药的联合方案的可及性好，价格负担得起，可以在很多国家使用。

 

泛亚ESMO指南已经将TKI联合化疗纳入了EGFR突变肺癌患者的一线治疗。因此，在我们看来，这种组合可以在黄金治疗阶段（primetime）使用。

 

参考文献

1. Ettinger DS， Wood DE， Aggarwal C， et al. NCCN Guidelines insights: non-small cell lung cancer， Version 1.2020.J Natl Compr Canc Netw.2019;17(12):1464-1472.

2. Wu YL， Planchard D， Lu S， et al. Pan-Asian adapted Clinical Practice Guidelines for the management of patients with metastatic non-small-cell lung cancer: a CSCO-ESMO initiative endorsed by JSMO， KSMO， MOS， SSO and TOS.Ann Oncol.2019;30(2):171-210.

3. Rajendra A， Noronha V， Joshi A， Patil VM， Menon N， Prabhash K. Epidermal growth factor receptor-mutated non-small-cell lung cancer: a primer on contemporary management.Cancer Res Stat Treat.2019;2(1):36-53.

4. Park K， Tan EH， O’Byrne K， et al. Afatinib versus gefitinib as first-line treatment of patients with EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (LUX-Lung 7): a phase 2B， open-label， randomised controlled trial.Lancet Oncol.2016;17(5):577-589.

5. Paz-Ares L， Tan EH， O’Byrne K， et al. Afatinib versus gefitinib in patients with EGFR mutation-positive advanced non-small-cell lung cancer: overall survival data from the phase IIb LUX-Lung 7 trial.Ann Oncol.2017;28(2):270-277.

6. Wu YL， Cheng Y， Zhou X， et al. Dacomitinib versus gefitinib as first-line treatment for patients with EGFR-mutation-positive non-small-cell lung cancer (ARCHER 1050): a randomised， open-label， phase 3 trial.Lancet Oncol.2017;18(11):1454-1466.

7. Ramalingam SS， Vansteenkiste J， Planchard D， et al. Overall survival with osimertinib in untreated， EGFR-mutated advanced NSCLC.N Engl J Med.2020;382(1):41-50.

8. Noronha V， Patil VM， Joshi A， et al. Gefitinib versus gefitinib plus pemetrexed and carboplatin chemotherapy in EGFR-mutated lung cancer.J Clin Oncol.2020;38(2):124-136.

9. Mok TS， Wu YL， Yu CJ， et al. Randomized， placebo-controlled， phase II study of sequential erlotinib and chemotherapy as first-line treatment for advanced non-small-cell lung cancer.J Clin Oncol.2009;27(30):5080-5087.

10. Wu YL， Lee JS， Thongprasert S， et al. Intercalated combination of chemotherapy and erlotinib for patients with advanced stage non-small-cell lung cancer (FASTACT-2): a randomised， double-blind trial.Lancet Oncol.2013;14(8):777-786.

11. Cheng Y， Murakami H， Yang PC， et al. Randomized phase II trial of gefitinib with and without pemetrexed as first-line therapy in patients with advanced nonsquamous non-small-cell lung cancer with activating epidermal growth factor receptor mutations.J Clin Oncol.2016;34(27):3258-3266.

12. Yang JC， Cheng Y， Murakami H， et al. A randomized phase 2 study of gefitinib with or without pemetrexed as first-line treatment in nonsquamous NSCLC with EGFR mutation: final overall survival and biomarker analysis.J Thorac Oncol.2020;15(1):91-100.

13. Sugawara S， Oizumi S， Minato K， et al. Randomized phase II study of concurrent versus sequential alternating gefitinib and chemotherapy in previously untreated non-small cell lung cancer with sensitive EGFR mutations: NEJ005/TCOG0902.Ann Oncol.2015;26(5):888-894.

14. Hosomi Y， Morita S， Sugawara S， et al. Gefitinib alone versus gefitinib plus chemotherapy for non-small-cell lung cancer with mutated epidermal growth factor receptor: NEJ009 study.J Clin Oncol.2020;38(2):115-123.