编者按：ALK融合是晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的重要治疗靶点，自FDA批准一代ALK-TKI克唑替尼以来，二代ALK-TKI阿来替尼、塞瑞替尼、布格替尼、恩沙替尼以及三代ALK-TKI劳拉替尼陆续上市，三代同堂的ALK抑制剂极大丰富了ALK阳性NSCLC患者的序贯用药格局。药物疗效、安全性和经济花费是ALK阳性晚期NSCLC治疗决策的重要考量因素。在本文中，中国医学科学院肿瘤医院郝学志教授分析了一线治疗以及ALK TKI耐药后的用药策略。
一线治疗的药物选择策略
对比二代ALK TKI和一代ALK TKI的全身疗效，二代ALK抑制剂较一代显示出更长PFS1-6，如下图所示。
二代ALK TKI的注册III期临床试验中，患者的长期生存数据相似；2年OS率在71%~78%之间。
ALK TKI的颅内疗效对比显示，克唑替尼对肺癌脑转移的治疗效果有限，这与血脑屏障透过率很低有关；而二代ALK抑制剂的颅内客观缓解率（IORR）相似。
在药物安全性方面，ALK TKI的副反应包括肝功能异常、间质性肺炎/非感染性肺炎、心脏毒性和胃肠道反应等，不同ALK抑制剂不良反应（AE）图谱不一样。克唑替尼、塞瑞替尼和阿来替尼均发生了胃肠道不良反应。在所有级别的腹泻、呕吐、恶心和便秘的发生率中，塞瑞替尼450 mg随餐的耐受性较好。7-12
ALK TKI耐药后的药物选择策略
几乎所有的TKIs在初始治疗后9~12个月都会出现耐药问题。ALK阳性晚期NSCLC患者一线选择克唑替尼进展后，二线治疗使用二代ALK抑制剂的疗效相似。
若一线治疗使用二代ALK抑制剂，NCCN指南对疾病进展后的推荐有以下几种：
策略一：对无症状或有症状单个局限转移灶的患者，继续使用一线药物联合局部治疗；
策略二：NGS测序为序贯用药带来精准指导。NGS检测指导下一步用药，二代ALK抑制剂进展后若可以检测出ALK耐药突变，提示仍依赖ALK信号，这种情况可以换用其他二代、三代抑制剂；
策略三：直接选用其他二代ALK抑制剂；
策略四：选用三代ALK抑制剂劳拉替尼。
不同TKI的耐药机制存在差异。具有不同结构的ALK-TKI，可对序贯治疗中的不同时间节点发生的耐药位点产生作用，所以对于个体的病人来说，最佳的TKI用药顺序是不一样的。在二线ALK TKI治疗发生耐药后，ALK阳性晚期NSCLC的后线治疗可选择化疗/参加临床试验。
未来研发新方向
为了进一步改善ALK阳性NSCLC患者的治疗效果，研究人员针对现有ALK TKI的使用、联合治疗、NGS和液体活检应用进行探索，主要研究方向有以下几种：
新一代药物研发和现有ALK TKI使用探讨。新一代ALK TKI研发、ALK TKI再挑战、不同ALK TKI的全身疗效和颅内疗效对比的多项临床试验正在开展中，第四代ALK TKI已进入早期研发。
ALK抑制剂使用的基础上联合局部治疗。例如BRIGHTSTARY研究中，无论转移灶个数，布加替尼联合局部巩固治疗的安全性和可行性良好；
ALK TKI与其他靶向药物联合。探索ALK TKI和潜在靶点联合的临床前和早期临床上获得一定进展，多项研究正在开展。例如，RAS/RAF/MEK/ERK是ALK肿瘤细胞存活所必需的关键下游通路，阿来替尼联合MEK抑制剂考比替尼治疗ALK阳性NSCLC的IB/II期研究正在进行中；临床前研究显示CDK 4/6抑制剂可能可以促进ALK抑制剂在治疗ALK阳性非小细胞肺癌中的疗效，一些临床试验证实了初步疗效；
免疫治疗方案的使用。研究人员探索了ALK TKI与免疫检查点抑制剂联合、免疫单药、免疫+化疗+抗血管生成方案。然而，ALK抑制剂联合免疫治疗的疗效增效甚微，同时、联合使用的同时不良反应发生率均有显著提高，其中克唑替尼联合Avelumab的试验因为安全性问题提前中止入组患者；使用免疫抑制剂单药治疗的疗效并没有优于ALK TKI；IMpower150亚组分析发现，ALK阳性NSCLC患者并不能从免疫+化疗+抗血管的联合方案中获益；
NGS和液体活检的应用探索。NGS和液体活检可有效评估疗效及预测复发，指导临床个性化诊疗，多种研究正在进行中。
小结
ALK TKI一线治疗：二代ALK TKI对比一代ALK TKI显示出长期生存获益；二代ALK TKI注册III期临床试验中长期生存数据相似，2年OS率在71-78%之间。
ALK TKI耐药后：一代ALK TKI治疗进展后，二代抑制剂治疗克唑替尼进展患者的疗效相当；二代ALK TKI治疗进展后，可以采用以下四种治疗策略：①PD后联合局部治疗继续使用；②NGS检测的指导下可以换用其他二代、三代抑制剂；③更换其他二代抑制剂；④更换三代抑制剂。
ALK通路研究新方向：ALK抑制剂使用的基础上联合局部治疗的多项研究正在进行当中；ALK TKI和潜在靶点联合的临床前和早期临床上获得一定进展，更多靶点正在探索之中；NGS和液体活检对于ALK阳性NSCLC的用药指导指明确定方向；越来越多新的技术应用在肿瘤治疗。
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郝学志教授
主任医师
中国医学科学院肿瘤医院内科
中国老年肿瘤专业委员会肺癌分委会常委
中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会会员
北京肿瘤防治研究会分委会常委
第一届肿瘤缓和医疗专业委员会常务委员
中国医药教育协会肿瘤化学治疗专业委员会常务委员
北京肿瘤防治研究会、绿荫沙龙肿瘤协作组第一届委员
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