编者按：在第21届世界肺癌大会 (WCLC 2020 Virtual) 开幕前，《肿瘤瞭望》将持续介绍WCLC口头报告专场的重点研究。本文聚焦OA04和MA11专场报道的ADC药物治疗HER2过表达/突变型转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的两项报告。
DS-8201后线治疗HER2过表达/突变型转移性NSCLC——DESTINY-Lung01中期结果（摘要OA04.05/MA11.03)
Trastuzumab Deruxtecan(T-DXd，DS-8201)是一种新型的抗体偶联物（ADC），由抗HER2的人源抗体和Ⅰ型拓扑异构酶抑制剂组成。DESTINY-Lung01(NCT03505710)是一项正在进行的多中心II期研究，在不可切除和/或转移性非鳞NSCLC患者的2个队列——HER2过表达(免疫组化2+或3+)队列和HER2突变NSCLC队列中评估DS-8201的疗效。主要终点为ICR(独立中央审查委员会)评估的ORR(客观缓解率；CR+PR)。
HER2过表达队列
在数据截止日期(2020年5月31日)，49名HER2过表达NSCLC患者接受了DS-8201（6.4mg/kg）治疗。中位年龄63岁，61.2%男性，34.7%患者入组时有中枢神经系统(CNS)转移。91.8%曾接受过铂类为基础的化疗，73.5%接受过抗PD-(L)1治疗；既往治疗方案的中位数为3种(1-8)。中位治疗时间为18.0周(3.0-57.1)，22.4%的患者继续接受治疗。
- ICR确认的ORR为24.5%(95% CI: 13.3%-38.9%)；
- 中位DOR为6.0个月(95% CI: 3.2-NE)；
- DCR(疾病控制率)为69.4%(95% CI: 54.6%-81.8%)；
- 中位PFS为5.4个月(95% CI: 2.8-7.0)；
- 所有患者均出现至少一种治疗紧急不良事件(TEAE)；最常见的TEAEs是恶心(59.2%)、食欲下降(38.8%)和疲劳(32.7%)。8例患者由IRC判定出现药物相关性间质肺病。
HER2激活突变队列
HER2激活突变的NSCLC患者每3周给予DS-8201（6.4mg/kg），截至2019年11月25日，42名患者（64.3%为女性）接受了DS-8201治疗，45.2%有CNS转移，大多数患者(90.5%)之前接受过铂类为基础的化疗，54.8%接受过抗PD-(L)1治疗。既往中位治疗线数为2(1-6)，中位治疗时间为7.75个月，5.2%患者继续接受治疗。
- ICR证实的ORR为61.9%(95% CI: 45.6%~76.4%)；
- 中位DOR未达到，26名应答者中有16人仍在接受治疗；
- DCR为90.5%(95% CI: 77.4%-97.3%)；
- 中位PFS为14.0个月(95% CI: 6.4-14.0)；
- 所有患者(42/42)均出现TEAEs，64.3%出现≥3级(52.4%药物相关)AE，包括中性粒细胞计数下降(26.2%)和贫血(16.7%)。5例(11.9%)药物相关间质性肺病(均为2级)，1例1级间质性肺病待审核。25例(59.5%)患者因TEAEs导致治疗中断，16例(38.1%)剂量减少，10例(23.8%)停止治疗。
研究结论
DS-8201后线治疗HER2过表达的转移性NSCLC患者，显示了初步的抗肿瘤活性，安全性总体上可接受，但间质肺病可能较为严重。DS-8201治疗HER2突变NSCLC患者表现出良好的临床活性，具有较高的ORR和持久的应答，安全性数据与既往报道基本一致。
点评：
HER2基因突变的发生率较低，在晚期非小细胞肺癌中只占2%左右，虽然是驱动基因，但是以前多次研究尝试都没有获得好的结果。近两年，新药不断涌现，其中针对HER2的ADC药物DS-8201得到了很好的客观缓解率，PFS达到14个月，安全性也可以接受。
HER2领域的药物研发关注由之前仅关注HER2突变，逐步扩展到HER2扩增或过表达。DS-8201后线治疗HER2过表达NSCLC的疗效并不显著，ORR为24.5% ，中位PFS为5.4个月，安全性总体上可接受，但间质肺病可能较为严重，需要及时监测和干预。
参考文献
OA04.05 - Trastuzumab Deruxtecan in HER2-Overexpressing Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer: Interim Results of DESTINY-Lung01. Presented at: WCLC 2020 Virtual; January 28-31， 2021.
MA11.03 - Trastuzumab Deruxtecan in HER2-Mutated Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC): Interim Results of DESTINY-Lung01. Presented at: WCLC 2020 Virtual; January 28-31， 2021.
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