编者按：令人翘首以盼的ASCEND-8研究亚洲亚组数据已于2020年ESMO会议中公布，塞瑞替尼450mg随餐在ALK阳性NSCLC亚洲人群中的一线疗效和安全性得到证实。其中450mg随餐组中位随访时间长达38个月，而中位PFS仍未达到；3年PFS率高达58.9%，3年OS率高达93.1%，3年DOR率高达68.2%，续写了长生存的奇迹。而众所周知，对于有症状、进展期脑转移通常是临床研究中的“禁区”，ALK阳性脑转移发生率高、预后差，临床治疗缺乏足够的循证学依据。塞瑞替尼是目前唯一成功挑战了这一特殊人群的ALK抑制剂。本期ALK风云录特邀华西医院黄媚娟教授主持，华西医院王可教授和重庆新桥医院孙建国教授参与分享塞瑞替尼有效治疗脑转移的机制、临床研究成果以及临床实践经验。
左起：王可教授、黄媚娟教授、孙建国教授
1. 临床实践中有症状、进展期脑转移占比多少？如何处理？预后情况如何？
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王可教授：晚期ALK阳性NSCLC多为女性、不吸烟、青年患者，约30%患者初诊即存在脑转移，治疗过程中也易发脑转移。脑转移患者预后差，有神经症状者生存期半年之内， 无神经症状的稍长。一代克唑替尼在脑脊液中浓度低，患者多在治疗后10.9个月左右发生脑转移，影响预后。
个人临床经验中，ALK阳性有症状、进展期脑转移患者约占30%。对于无症状脑转移，可尝试先用靶向药物，若在此基础上仍控制不佳，可加用放疗。脑膜转移预后凶险，生存期仅2-3个月，可尝试全脑放疗。
孙建国教授：无症状脑转移通常先用ALK-TKI治疗。有症状脑转移需根据症状轻重、是否侵犯脑室脑干等重要部位、是否为后线治疗等因素综合考虑。简单来说，有症状的患者，若风险偏低、脑水肿轻微、初诊初治者，可以先用ALK-TKI治疗；反之，若风险较高、脑水肿明显、多线治疗者，需加用局部治疗，包括手术和放疗。
2. 临床实践和临床研究入组人群可能有很大区别：塞瑞替尼是唯一挑战有症状进展期脑转移的ALK-TKI，您对研究入组基线如何看待?
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孙建国教授：ASCEND-7研究的是有症状、进展期ALK阳性脑转移和脑膜转移，这部分患者既往被很多临床研究排除在外，而临床实践中急需明确有症状、多发脑转移患者的治疗决策，明确ALK-TKI对这部分患者的疗效和安全性。
ASCEND-7研究根据脑部放疗和ALK-TKI治疗分组，并设计了脑膜转移组，研究结果为临床治疗带来了详实、确定的参考信息，极具临床实践指导价值。
3. 如何诊断和治疗脑膜转移？
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王可教授：脑膜转移没有特征性的影像学表现，增强MRI 或PET-MRI可看到局部增强，脑脊液中检测到肿瘤细胞或高浓度ctDNA也有助于诊断。
脑膜转移的治疗包括降低颅压、全脑放疗，目前二、三代药物血脑屏障透过率高，例如塞瑞替尼能很好的控制颅内病灶，因此，对脑膜转移患者可初始尝试二代ALK-TKI，若症状无明显改善，给予全脑放疗。
4. ALK阳性NSCLC患者一线克唑替尼治疗后出现颅内进展，二代ALK-TKI和放疗的联合治疗模式如何选择？
孙建国教授：克唑替尼治疗后，脑转移是最主要的进展部位。对于孤立、较小的局限脑转移病灶，可延用克唑替尼，并联合立体定向放疗等局部治疗手段。若病灶孤立但体积大、有明显水肿，手术部位可及且相对安全，可采用手术方式解决。
直接换用二代药物的前提是患者无明显神经症状或症状轻微，同时颅内病灶不位于脑干等关键部位，临床医生有足够的时间窗去观察二代药物的疗效，在这种情况下，放疗等局部治疗手段可延迟进行。
5. CSF/IC50有何意义？塞瑞替尼能否预防脑转移？
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王可教授：IC50是体外结果，是否和体内结果一致目前临床上有多种不同意见，在一、二代ALK-TKI中，塞瑞替尼的IC50值最低，对ALK阳性NSCLC有很好的抑瘤作用，尽管脑脊液中浓度低，但由于IC50值低，对颅内病灶的控制效果很好。
我们团队真实临床病例中，克唑替尼治疗后进展，出现有症状脑转移，应用塞瑞替尼后，因胃肠道反应减量至150mg/d，仍然能观察到很好的颅内控制效果。塞瑞替尼较克唑替尼对血脑屏障通过率有明显优势，且IC50值较低，目前对于初始无脑转移患者，一线应用二代药物能降低脑转移的可能性。
6. 塞瑞替尼对其他转移部位的疗效如何？
孙建国教授：除脑转移外，克唑替尼耐药后会出现肝、肺、骨等多部位进展，以及胸膜、心包、胸腔积液等，塞瑞替尼对这些部位也有较好的疗效，对这些部位ORR达70%左右，因此，塞瑞替尼是后线治疗的重要选择。
图4. 美国一项真实世界研究中塞瑞替尼对不同转移灶疗效
7. FDA在评价塞瑞替尼疗效时提到塞瑞替尼在亚洲人群中的血药浓度比欧美人群高10%，您认为塞瑞替尼450mg能否令亚洲人群获益更多？
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王可教授：塞瑞替尼的血药浓度在亚洲人群中比欧美人群高10%，提示对亚洲人群或有更好的疗效。事实上，在ASCEND-4研究亚组分析中，塞瑞替尼750mg在全人群的中位PFS为16.6个月，而亚洲人群的中位PFS高达26.3个月，同样的给药方式下亚洲人群获益更多。ASCEND-8研究中450mg随餐组随访达38个月，中位PFS仍未到达。亚洲人群与欧美人群药物代谢水平可能存在差异，目前塞瑞替尼的国内获批剂量为450mg，降低剂量后仍能保持很好的血药浓度，药物充分暴露释放的同时降低了胃肠道AE、患者耐受性提高。因此，亚洲人群中塞瑞替尼450mg剂量在生存获益方面更具优势。
8. 塞瑞替尼对一线治疗后肝/骨/脑转移进展病灶有很好的疗效，您认为塞瑞替尼450mg一线治疗不同转移灶的疗效如何？
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孙建国教授：ASCEND-8研究结果显示塞瑞替尼450mg随餐一线治疗亚洲人群的AE降低，同时疗效增强，随访38个月仍未到达中位PFS，因此，塞瑞替尼450mg一线治疗ALK阳性晚期NSCLC的疗效值得期待。
图6. ASCEND-8研究450mg随餐组PFS
黄媚娟教授：无论从药物机制、临床研究结果，还是从临床实践经验来看，塞瑞替尼对有症状、进展期脑转移都有非常好的疗效，对除脑转移外的其他部位病灶也能很好的控制。在亚洲人群中，临床研究数据显示450mg随餐一线治疗随访达38个月，而中位PFS仍未到达，和ALEX研究中BIRC评估结果相当。塞瑞替尼临床一线应用相信会给患者带来更多的生存获益。
注：塞瑞替尼一线应用已纳入医保目录，将于3月1日落地执行，更大程度的降低患者的治疗负担！
肿瘤学教授，博士，博导
华西医院胸部肿瘤科副主任
四川省肿瘤学会副理事长
四川省肿瘤学会肺癌专委会主任委员
四川省国际医学交流促进会MDT专委会副主任委员
四川省预防医学会肿瘤营养与防治专委会副主任委员
中国医药生物技术协会纳米技术分会常务委员
CSCO 非小细胞肺癌专委会委员
北京肿瘤防治研究会药物不良反应专委会常务委员
IASLC（国际肺癌协作组）成员，AACR （美国癌症研究学会）会员
国家自然基金评审专家，科技部评审专家
四川大学华西医院呼吸与危重症医学科/肺癌中心主任医师，
医学博士、博士后
中华医学会呼吸病学分会介入呼吸病学组委员
成都市抗癌协会呼吸肺癌精准治疗专委会主任委员
中国肺癌联盟四川省分联盟组员
四川省抗癌学会老年肿瘤治疗专业委员会委员
四川省医学会呼吸病分会肺癌介入学组委员
西部介入联盟副理事长
中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会委员
四川省肿瘤学会肺癌专委会常委
成都市预防医学会肿瘤预防与控制委员会副主任委员
四川省国际医学交流促进会肿瘤MDT专委会常委
博士，教授，主任医师，博导，国家重点研发计划首席专家
全军肿瘤诊治研究所副所长，新桥医院肿瘤科副主任
美国斯坦福大学访问学者
中华医学会数字医学分会 副主任委员
重庆市中西医结合学会肿瘤免疫治疗专委会 主任委员
全军肿瘤学会放疗专委会青委 副主委
重庆市医学会肿瘤学专业委员会青委 副主委
重庆市中西医结合学会肿瘤学专委会 副主委
西部放射治疗协会“胸部放疗专委会”常务委员
International Society of Digital Medicine(ISDM)， Council member
国家重点研发计划1项，国家自然基金4项，博士后基金1项，重庆市自科金重点1项，CSCO青年基金1项、吴阶平基金1项
军队医疗成果二等奖(第1)、重庆市科技进步一等奖(第5)
SCI论文30余篇
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