Gregory J. Riely，MD， PhD

 

KRAS G12C突变是一种致癌驱动基因，约14%的NSCLC患者存在这种突变。KRYSTAL-1（NCT03785249）是一项多队列I / II期研究，主要评估adagrasib在KRAS G12C突变的晚期/转移性实体瘤患者中的疗效。研究纳入先前曾接受过化疗和PD-1/PD-L1抑制剂治疗后疾病进展的患者。1b期研究剂量递增部分评估了每日一次给药方案（剂量150 mg， 300 mg， 600 mg， 1200 mg）和600mg每日2次方案。600mg每日2次方案用于扩展期研究，并成为2期推荐剂量。1b研究探索了adagasib单药、联合帕博利珠单抗、阿法替尼和西妥昔单抗的方案。2期研究观察了adagasib单药治疗非小细胞肺癌(n=61)、结直肠癌和其他实体瘤患者。1b期研究的主要终点包括安全性、最大耐受剂量、PK、推荐的2期剂量，2期研究终点为ORR。

 

KRYSTAL-1研究设计

 

数据显示，在1/1b期队列(n=14)、1/1b&2期(n=51)队列中，600mg每日2次adagasib (KRAS G12C选择性抑制剂)的客观缓解率(ORR)分别为43%和45%，所有患者均为部分缓解（PR）;

 

1/1b期患者的疾病控制率（DCR）为100%，1/1b &2期队列患者的疾病控制率为96%。总的来说，57%和51%的患者病情稳定（SD）。在1/1b期队列患者没有发生疾病进展，而1/1b期&2期合并队列中有2%患者发生了疾病进展；

 

ORR

 

药代动力学(PK)数据显示，adagasib的平均血药浓度(Cave)为2.63?g/mL，比全剂量给药间隔的目标阈值高出2-5倍。研究观察到的稳态浓度高于给药间隔的目标阈值，峰谷比值为1.27，半衰期为24小时，在整个给药间隔期间抑制KRAS依赖信号将成为可能，这可以最大限度地提高药物抗肿瘤活性的深度和持续时间；

 

此外，研究人员对3名在第1周期第8天进行活检的患者进行了生物标志物分析，并将其与先前治疗时的活检结果进行了比较。600mg每日两次adagasib在1/1b期有96%的临床获益率。中位随访9.6个月后，6例有应答的患者中5例仍继续接受治疗，大多数对治疗有应答的患者持续治疗超过11个月(n=4/6)。中位缓解时间为1.5个月，中位治疗持续时间为8.2个月(范围为1.4 ~ 13.1+)。

 

肿瘤自基线的变化

 

“明确证据表明adagasib可抑制KRAS信号。基因集富集分析发现KRAS信号下调，MYC、E2F、G2M和MTORC1下调，尽管本研究的样本量较小”Riely解释道。

 

研究人员还对KRAS G12C的共突变进行了初步分析。值得注意的是，KRAS G12C 与 STK11共突变患者的ORR为64%。研究人员分析了为何STK11突变与肿瘤缓解相关，研究假设adagasib招募肿瘤浸润，这可能会逆转STK11免疫介导的抑制。

 

KRAS G12C共突变的NSCLC患者的ORR

 

在所有接受600mg每日两次治疗(n=110)的患者中，最常见的任意级别治疗相关不良反应(TRAEs)包括恶心(54%)、腹泻(51%)、呕吐(35%)和疲劳(32%)；

 

3/4级TRAE包括疲劳(6%)、丙氨酸转氨酶升高(5%)、天冬氨酸转氨酶升高(5%)和QT间期延长(3%)。5级TRAEs出现在2例患者中：肺炎（1例患者复发肺炎）和心脏衰竭。总的来说，有4.5%的患者因TRAEs停药。

 

Riely总结道：“adagasib是一种KRAS g12c选择性共价抑制剂，半衰期长，在整个给药期间具有广泛的预测靶点覆盖；耐受性很好，为这一患者群体提供了持久的治疗反应和广泛的疾病控制。”

 

参考文献

Riely GJ， Ignatius Ou SH， Rybkin II， et al. KRYSTAL-1: Activity and preliminary pharmacodynamic (PD) analysis of adagrasib (MRTX849) in patients (pts) with advanced non-small- cell lung cancer (NSCLC) harboring KRASG12C mutation. Presented at: 2021 European Lung Cancer Conference; March 25-27， 2021; virtual. Abstract 99O_PR