晚期黑色素瘤中最容易出现肝转移的为葡萄膜黑色素瘤，中位生存期约为1年。虽然近年来，以PD-1为代表的免疫检查点抑制剂在皮肤型黑色素瘤中获得了重大突破，但是对转移性葡萄膜黑色素瘤患者几乎无效（肝转移居多可能是耐药的重要原因）。曾有研究报道PD-1单抗单药对于转移性UM有效率约2%，双免有效率约10%。UM常伴有GNAQ、BAP-1等基因突变，但目前缺乏针对这类基因突变的靶向药物。

Tebentafusp（Tebe）是一种新型双特异性蛋白，由可溶性TCR（靶向gp100：在黑色素细胞和黑色素瘤中表达的抗原）与抗CD3免疫效应器结构域融合而成。这个蛋白相当于一个双功能杂合抗体，一头识别gp100，一头识别CD3，可以把黑色素瘤细胞拉到T细胞旁，同时完成识别和杀伤。由于这个药物是研发了针对gp-100的TCR，与TCR-T细胞治疗的原理有相似之处，因此也被戏称为“TCR疗法”。

图1. Tebe分子结构（左）和作用机制（右）示意图

2020年11月在Clin Can Res上发表了该药物在UM上的I/II期临床研究数据。共纳入晚期UM患者84例，显示1年生存率为65%，γ-IFN通路细胞因子在瘤旁和瘤内均有上调，血中CXCL10增加，CXCR3+CD8+T淋巴结细胞减少，肿瘤微环境中的杀伤性T细胞增加。CXCL10升高可能与该药物导致的皮疹发生相关，初步认为皮疹的发生是有效的标志。

该研究是一项随机，开放，3期临床研究，初治HLA-A*02:01+的转移性葡萄膜黑色瘤患者（mUM）按2:1的比例随机接受Tebe或研究者选择的治疗（IC组：帕博利珠单抗、伊匹木单抗或达卡巴嗪），按LDH分层。主要终点是OS，定义为从随机化到因任何原因死亡的时间。主要研究终点：1）评估两组ITT人群中的OS；2）评估第1周期间Tebentafusp治疗的皮疹患者和所有IC治疗患者的OS。次要研究终点包括安全性和总有效率（ORR）、无进展生存率（PFS）和疾病控制率（DCR）。本次仅报道了ITT人群中的OS（第一次中期分析：截止到2020年11月）。

378名患者被随机分为tebe组（252名）或IC组：帕博利珠单抗组（103名）、伊匹木单抗组（15名）和达卡巴嗪组（7名）。在ITT人群中，Tebe较IC组显著延长OS（HR 0.51；95%CI：0.36~0.71；P<0.0001），预计1年OS率分别为73.2%（95%CI：66.3~78.9）和57.5%（95%CI：47.0~66.6）。最常见的治疗相关副反应为发热、瘙痒和皮疹。副反应在前3-4次给药后严重程度有所下降并可控。在Tebe组中，治疗相关毒性而中断治疗的比率较低（＜4%），没有治疗相关死亡。

图2. Tebe组和IC组的预计1年OS率

在转移性UM的一线治疗中，tebe单药治疗显著改善OS；这是第一个可改善转移性UM生存的研究。

实体瘤肝转移是目前免疫治疗的难点，Tebentafusp可能开创了实体瘤肝转移治疗的先河，从该研究的初步结果看，葡萄膜黑色素瘤肝转移使用针对gp-100的特异性双抗延长了总体OS，非常值得期待。此前，FDA曾授予Tebentafusp快速通道认定和“孤儿药”称号。近日，美国FDA宣布已授予Tebentafusp（IMCgp100）“突破性疗法”称号，用于治疗HLA-A * 02：01基因阳性、不可切除或转移性葡萄膜黑色素瘤(mUM)成年患者。

因gp100是黑色素瘤细胞上广泛表达的抗原，将来Tebentafusp可能推广到其他类型黑色素瘤的肝转移治疗上，有望突破晚期黑色素瘤肝转移治疗的瓶颈。Tebentafusp的成功可能引发实体瘤中相似机制药物的研发和临床研究，可能在不远的将来，实体瘤肝转移的治疗将揭开新的篇章。