编者按：早期癌症的最终治疗目标是防止疾病复发，同时努力为患者寻求治愈的方式。不幸的是，即便接受手术治疗，仍有一半以上的可切除非小细胞肺癌（NSCLC）患者的疾病会复发，进而死亡。CheckMate-816临床研究结果在2021年AACR年会临床研究全体大会上以口头报告（摘要编号 #5218）的形式发布。结果显示，与单用化疗相比， Ib~IIIa期的可切除非小细胞肺癌（NSCLC）患者在术前接受3个周期的纳武利尤单抗联合化疗治疗，可显著改善肿瘤病理完全缓解（pCR），达到主要研究终点。

 

Checkmate-816是一项随机、开放标签、多中心III期临床研究，旨在评估与单用化疗相比，纳武利尤单抗联合化疗用于可切除非小细胞肺癌患者新辅助治疗的疗效。在主要分析中，358例患者在术前随机接受纳武利尤单抗（360 mg）联合基于组织学分型的含铂双药化疗（每3周一次，最多3个周期），或者单用含铂双药化疗（每3周一次，最多3个周期）。主要研究终点是病理完全缓解（pCR）和无事件生存期（EFS），关键次要终点包括总生存期（OS）、主要病理缓解（MPR），以及至死亡或远处转移的时间。在这项研究中，pCR的定义为：经盲态独立病理审核后手术切除标本中未发现癌细胞。

 

研究设计

 

 

术前接受纳武利尤单抗联合化疗治疗的患者有24%达到了pCR，而在单用化疗的患者中这一比例仅为2.2%（比值比 [OR] 13.94，99%置信区间[CI]：3.49-55.75; p<0.0001）。

 

当研究人员仅考虑那些随后接受手术切除的患者(免疫联合化疗组的pCR率为30.5%，单独化疗为3.2%)和仅考虑原发肿瘤的患者(pCR率分别为25.7%和2.8%)时，也能看到联合免疫带来的这种获益。

 

Nivo+化疗组和单用化疗组的pCR

 

在术前接受纳武利尤单抗联合化疗治疗的患者中，有近1/4的患者在手术切除标本中未发现肿瘤细胞，在单用化疗的患者中这一比例仅为2.2%。

 

此外，无论患者PD-L1表达水平、肿瘤学类型或疾病分期如何，pCR均有改善。作者介绍说:“在1B期、II期和IIIA期疾病中，以及在鳞状和非鳞状组织学类型中，纳武利尤单抗加化疗提升的pCR的量级是相似的。无论PD-L1表达或肿瘤突变负荷如何，pCR率都较高。”

 

纳武利尤单抗联合化疗同样在关键次要研究终点获得改善，包括主要病理缓解（MPR）。研究结果显示，术前接受纳武利尤单抗联合化疗的患者的MPR是单用化疗患者的4倍(36.9% vs 8.9%; OR=5.70， 99%CI: 3.16-10.26)。

 

Nivo+化疗组和单用化疗组的MPR

 

研究人员评估了循环肿瘤DNA (ctDNA)从第1周期的第1天到第3周期的第1天的清除情况。他们发现联合化疗的ctDNA清除明显高于单独化疗，ctDNA清除与pCR相关。

 

 

3个周期的纳武利尤单抗联合化疗安全性良好，未观察到新的安全性信号。在纳武利尤单抗联合化疗组与单用化疗组中，3-4级所有不良事件（AE）发生率分别为41%和44%，治疗相关AE发生率分别为34%和37%。很少有患者因不良事件而取消手术，各组中仅两名患者出现此类情况。

 

治疗相关AE导致停药在两组均发生于10%的患者中，两名纳武利尤单抗+化疗组患者死于与手术相关的不良事件(一个肺栓塞和一个主动脉破裂)。这些事件被认为与研究药物无关。

 

此外，与单用化疗相比，该研究中有更多使用纳武利尤单抗联合化疗作为新辅助治疗的患者接受了手术（83% vs 75%），这表明纳武利尤单抗联合化疗并未降低手术的可能性；与此同时，纳武利尤单抗联合化疗组实现肿瘤完全切除（R0）的患者比例较单用化疗组更多（83% vs. 78%）。两个治疗组之间手术相关不良事件的发生率相似。

 

CheckMate -816是首个证实免疫新辅助联合治疗能够为可切除非小细胞肺癌患者病理完全缓解带来显著改善的随机、III期临床研究。CheckMate-816病理完全缓解数据提供了早期证据，表明纳武利尤单抗联合化疗作为可切除NSCLC的新辅助治疗，有望为患者带来潜在获益。

 

佛罗里达州莫菲特癌症中心Jhanelle Gray指出，Checkmate-816试验最初包括了一个化疗中加入双重免疫疗法（伊匹木单抗和纳武利尤单抗）的实验组。然而，在其他试验报告了在化疗中加入单一免疫疗法获得有前景结果后，这个组被关闭了。例如，单臂NADIM 2期研究结果显示，联合使用武利尤单抗、紫杉醇和卡铂24个月的无进展生存率为77.1%，2期Keynote-021显示，在标准含铂双药化疗方案中加入帕博利珠单抗几乎使之前未治疗的晚期非鳞NSCLC患者的缓解率翻了一倍(尽管在总生存期上没有优势)。

 

Gray评论说：“即使Checkmate-816试验设计上有所改变，两组患者的特征仍然很好地保持平衡，并且该研究在意向治疗人群中达到了主要终点。pCR作为主要终点的问题仍然是它是否能作为总生存的有效替代终点。”