美国哈佛大学医学院附属丹娜法伯癌症研究院

Keith Flaherty 教授专访

　　BRAF抑制剂在黑色素治疗中的疗效

　　近年来，随着各国学者对黑色素瘤形成和发展过程中重要基因蛋白的深入研究，针对BRAF突变型黑色素瘤的选择性口服靶向药物Vermurafinib和Dabrafenib相继成功问世。临床试验证实，该两种靶向药物具有相似且较为明显的临床疗效。在携带BRAF突变的转移性黑色素瘤患中，约90%患者可显示出不同程度的肿瘤缩小，部分肿瘤缩小较为细微，也有部分肿瘤可呈现完全缓解。依据RECIST标准进一步统计，肿瘤客观缓解率约为55%，其余部分肿瘤因缩小比例较小，不满足标准界限，不归入客观缓解率的统计范畴内。与疾病缓解率相似，疾病控制期也呈现高度个体化，较短的控制期约为2个月，而一小部分患者则可获长达18~24个月或更久的有效疾病控制，平均疾病控制期约为8个月。目前II期和III期临床试验长期随访结果显示，初治患者接受单一BRAF抑制剂治疗的中位生存期可长达14~16个月。

　　预测BRAF抑制剂疗效的相关因素

　　如何预测患者对BRAF抑制剂敏感性呢？哪些患者能够在使用后获得较长时间的疾病控制？哪些患者的疾病控制期则较短呢？目前已有相关的理论，但仍需深入验证和临床试验数据支持。

　　一方面是依据临床特征——“肿瘤负荷”。依据AGCC分期标准，可将转移性黑色素瘤患者分成M1A、M1B和M1C三期。M1A出现表皮、皮下和远处淋巴结转移；M1B出现肺部转移；M1C出现其他远处脏器转移或是血浆LDH升高。M1C期肿瘤负荷高，预后最差，相应的疾病控制期和总生存率均较其他分期差。而M1A期肿瘤负荷低，总缓解率、无疾病进展期和总生存率都较好。M1B介于M1A与M1C之中。接受BRAF抑制剂治疗后，能获得长达1.5~2年的疾病控制期的患者，基本都是基线肿瘤负荷较低的患者，尤其是M1A期患者，几乎无M1C期患者。然而，M1C患者接受BRAF抑制剂靶向治疗的效果仍显著优于传统化疗。目前越来越多的临床证据显示，BRAF抑制剂的靶向治疗对于肿瘤负荷高的患者，尤其是M1C期患者的临床症状的改善更加显著。

　　另一方面是依据一些相关生物标志物的表达情况。目前初步研究结果显示，在携带BRAF突变的同时，若出现其他基因的改变，比如抑癌基因P-10或编码B-16蛋白的CDN2K发生突变，可导致BRAF抑制剂耐药。目前针对这些基因的分析已经在临床中有所尝试，但仍需结合大样本的临床试验加以验证。因此，在监测重要的黑色素瘤相关基因改变的同时，结合肿瘤形成及发展过程中关键信号通路上其他相关基因的改变，可进一步预测患者使用BRAF抑制剂后的疗效及疾病控制长短。

　　BRAF抑制剂与其他治疗方式的选择

　　BRAF抑制剂并不是唯一可以使用的治疗方法。近年来同步发展起来的免疫治疗，为患者提供了新的选择。这其中的经典药物Ipilimumab或PD-1/PD-L1抗体，其疗效不依赖于患者的基因突变情况，无论是由BRAF突变或其他基因突变驱动形成的黑色素瘤均可从中获益。

　　因此，携带BRAF突变的黑色素瘤患者有至少两种治疗方案可供选择：免疫治疗和BRAF抑制剂靶向治疗。这两种方法对低肿瘤负荷的患者效果均较持久，而对高肿瘤负荷的患者，免疫治疗和BRAF抑制剂的效果均较差，有效控制期相对较短。然而，最佳的治疗顺序尚未定论，BRAF抑制剂与免疫治疗，孰先孰后，尚无大样本临床试验数据可以论证。转移性黑色素瘤患者何时开使用BRAF抑制剂治疗是一个很值得探讨的问题，许多研究者偏向在低肿瘤负荷患者中首先采用免疫治疗，并在治疗过程中密切观察患者病情进展。如果患者携带BRAF突变，当免疫治疗失效、疾病发生进展后，可开始使用BRAF抑制剂。而对高肿瘤负荷的患者而言，可供选择的治疗方案则相对较少，BRAF抑制剂的治疗效果常比免疫治疗效果更为明显，因此常优先使用，而且往往在BRAF抑制剂治疗失效后，多数患者已经失去进一步接受免疫治疗的机会。

　　目前我们仍主要依据临床特征，来决定优先选择BRAF抑制剂或是免疫治疗，未来，我们需要更深入地认识和寻找使用BRAF抑制剂和免疫治疗的预测标志物，以指导我们更好地选择治疗方式。

　　相对于BRAF抑制剂靶向治疗和免疫治疗而言，传统化疗是目前我们手中对付转移性黑色素瘤力量最为薄弱的武器，它只有10%~20%的疾病反应率，而且疾病控制期短暂，未能使患者获得生存获益。但在缺乏BRAF突变，且因疾病进展明显不适合接受免疫治疗的患者中，仍可考虑使用传统化疗。

　　寄语致力于黑色素瘤临床科研的中国同事们

　　在中国，黑色素瘤的发病率远较其他常见肿瘤低，也较西方国家同类疾病低，所以中国医生们常谦虚地自称为该领域的入门者，然而我们参加本次会议，是来虚心向中国同事们学习并寻求建立合作纽带。我们期待着和中国同事们建立起良好的合作关系，并从中学习中国在自身发病率较高的肢端雀斑样痣性黑素瘤方面的生物学研究进展。虽然该类黑色素瘤在中国发病率为1:10000，低于西方白种人，但在西方国家，日晒相关型皮肤黑色素瘤日趋常见，而我们也更加注重从整体上来分析这些常见的黑色素瘤的相似点。因此我认为，对于这些亚型各自特性的深入研究，将是中国以及亚洲学者的特色方向。很幸运，在目前跨越美国、欧洲和澳洲的黑色素瘤研究协会中，各国同事之间的合作十分密切与和谐，几乎没有原则上的大分歧或理论及诊疗思维方式的大不同。我们期待着中国同事们的加入，一起携手面对这一极富挑战的肿瘤领域。我们非常欢迎本次会议的召开，并衷心期待着下一期会议如期举行。我们期待着在不断增强的合作关系中，逐步增加我们对各种不同亚型的黑色素瘤的深入认识，并进一步增强我们应对它们的诊疗能力。

访谈原文

　　Oncology Frontier: The development of BRAF inhibitors was high anticipated to medically improve outcomes for patients with oncogene addicted BRAF mutant metastatic melanoma. Would you talk about the newest treatments for BRAF mutant melanoma?

　　《肿瘤瞭望》：BRAF抑制剂极大地提升了BRAF变异型转移性黑色素瘤患者的预后。您能否谈一下BRAF变异型黑色素瘤的最新治疗方法？

　　Prof. Flaherty: The first successful attempt to target the BRAF came in 2009 when nearly simultaneously we saw emergent’s of Vemurafinib and Dabrafenib the first truly selective BRAF inhibitors to emerge both orally available drugs， very similar properties between the two and ultimately produce clinical data that was nearly super imposable. Each of these agents produces tumor regression quite reliably and patients with BRAF mutant metastatic melanoma approximately 90% of patients have some degree of tumor regression ranging from trivial amounts to complete responses. The objective response rate by RECIST criteria is in the range of 55% or so with an additional fraction having minor reactions is not sufficient to meet criteria for and objective response. The duration of disease control or duration of response is highly variable， there are some responses that are extremely short lived lasting only 2 months or so after initial tumor regression. The average is about 8 months or so duration of response specifically and there is a small sub-population of patients that maintain very durable response; in fact 18-24 months and beyond. Ultimately this translates into the impact on overall survival that has been observed; now with reasonably long term follow-up with phase 2 and phase 3 populationsthe median overall survival with singular BRAF inhibitor therapy; in patients who did not receive prior treatment or did not have access to effective therapies thereafter several years ago before the emergent of the other newer therapies is approximately 14-16 months median. This despite that median progression for survival is roughly 7 months suggesting the fact there is quite the significant impact on survival above and beyond just one measures as median duration of disease control. This is partly explained by the fact that in trials and in practice patients often times are treated to the point of evidence of disease progression and beyond. If the patient is overall still felt to be deriving benefit from therapy in the face of in modest degree of tumor progression on treatment; that’s a paradigm that’s been seen other cancer types for which oncogene targeted therapy has been developed as well.