Updated safety， efficacy， and PK results from an open-label， multicenter， phase I/II study of avapritinib in Chinese patients with unresectable or metastatic gastrointestinal stromal tumors

 

第一作者：李健教授  北京大学肿瘤医院

 

背景：超过85%的胃肠道间质瘤（GIST）患者存在与KIT/PDGFRA突变相关的肿瘤。Avapritinib（阿伐替尼）是一种有效的、选择性的小分子KIT/PDGFRA抑制剂，已在美国批准用于PDGFRA外显子18突变的GIST患者。然而，这些患者在中国尚无治疗标准。本摘要报告了阿伐替尼在中国患者中的安全性、有效性和PK结果。

 

方法：无法切除或转移性GIST的成年患者被纳入了这项开放标签的Ⅰ/Ⅱ期桥接研究第2部分。该研究分为两部分：剂量递增部分（Ⅰ期，200 mg和300 mg每日一次[QD]）和剂量扩大部分（Ⅱ期，PDGFRA d842v突变和3L/4L+的GIST患者）。剂量递增部分的主要终点是推荐的Ⅱ期剂量（RP2D）和安全性；剂量扩大部分的主要终点为总缓解和安全性（图1）。

 

图1. 研究设计

 

结果：截至2020年7月31日，Ⅰ期研究中，共60例患者接受阿伐替尼QD治疗，其中，12例患者起始剂量为200 mg或300 mg（每组6例），Ⅱ期研究中，48例D842V患者（20例）和3L+患者（28例）接受300 mg QD治疗（RP2D）。40例患者继续接受治疗；中位治疗时间为25.4周。60例患者中有41例发生了与治疗相关的3~4级不良事件，最常见的是贫血（32%）。没有治疗相关的死亡发生（图2）。根据研究人员评估，在20例D842V突变患者中，15例患者达到PR，ORR为75%；23例4L+ GIST患者中，9例（39%）为客观缓解，1例（4%）为CR，8例（35%）为PR。大多数缓解者（D842V突变患者13例，4L+ GIST患者7例）仍处于缓解状态。d842v突变患者的mPFS未达到，4L+ GIST的mPFS为5.5个月（图3）。阿伐替尼被快速吸收（mTmax: 2.0 h），在稳态下药物暴露量随剂量的增加而成比例增加。平均t1/2范围为30.9~42.2 h，支持QD给药。

 

图2. 安全性结果

 

图3. 疗效结果

 

结论：在中国患者中，阿伐替尼200 mg和300 mg每日一次的耐受性普遍良好。300 mg QD为中国患者的RP2D。本研究数据显示，阿伐替尼在PDGFRA D842V突变患者和4L+ GIST患者中显示出强大的抗肿瘤活性，使其成为该人群重要的潜在新治疗选择。

 

首先，能够在ESMO GI上对中国桥接NAVIGATOR研究数据进行口头报告是件很荣幸的事情，这可以让世界了解中国同样可以开展高水平的胃肠间质瘤临床研究，同时临床研究的质量是非常优秀的。

 

其次，这项研究同时也再次证实了阿伐替尼对中国GIST患者具有非常好的疗效，特别是在PDGFRA D842V突变患者中获得了超过70%的缓解率，近100%患者都有不同程度的肿瘤退缩；而且在四线治疗的数据好于NAVIGATOR研究，提示尽管阿伐替尼不仅在PDGFRA外显子18突变GIST中获得批准上市，在四线治疗中同样具有很好的前景，值得我们进一步开展获益人群的分析与研究。

 

最后，阿伐替尼的出现毫无疑问会进一步加速胃肠间质瘤精准治疗的发展，包括GIST基因分型精准检测的在临床的更广泛应用。这对于胃肠间质瘤整体精准治疗的推动具有更加积极的意义。

 

专家简介

 

李健

北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科，主任医师、博士生导师

消化肿瘤内科行政副主任、药物临床试验机构副主任

致力于基于分子分型的消化道恶性肿瘤个体化药物治疗与多学科综合治疗

中国临床肿瘤学会大肠癌专委会常委

中国医师协会外科分会MDT专委会常委兼青委主委

中国医师协会结直肠癌分会肠癌肝转移学组副主委

中国医师协会外科分会胃肠间质瘤专委会副主委

中国临床肿瘤学会胃肠间质瘤专家委员会副主委委员

中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专委会常委兼副秘书长

中国抗癌协会胃肠间质瘤专委会常委兼副秘书长

中国抗癌协会大肠癌专业委员会委员兼青委副主委

医促会软组织肿瘤专委会副主委

《中国结直肠疾病电子杂志》编委

《肿瘤基础与研究》编委