IASLC主席

Tetsuya Mitsudomi

sotorasib

 

第一种药物sotorasib获得了美国食品药品监督管理局（FDA）的优先审查，用于治疗KRAS G12C 突变的局部晚期转移性非小细胞肺癌患者。2021年5月28日，该药物获得了FDA的正式有条件批准。1

 

该申请基于II期CodeBreaK 100临床试验的完整研究结果，其中包括126名既往接受不超过三种治疗后疾病进展的KRAS G12C突变患者。患者接受sotorasib（960 mg，每天一次）治疗，直至疾病进一步进展。

 

今年年初，IASLC 2020年世界肺癌大会（WCLC）公布的数据显示，sotorasib在59名经多线治疗的肺癌患者I期队列中显示出持久的临床获益。2 客观缓解率（ORR）为32.2%，中位缓解持续时间（DoR）接近11个月，中位PFS为6.3个月。

 

在124名患者的完整队列中，总体缓解率为37.1%，疾病控制率（DCR）为80.6%。达到客观缓解的中位时间为1.4个月，中位DoR为10个月。中位PFS为6.8个月，与初始队列相比几乎没有变化。

 

“与KRAS突变患者中开展的其他化疗试验相比，该药物的PFS更长，”Mitsudomi 博士说。基于PD-L1状态和 STK11突变的探索性研究也有一些有趣的发现。例如，PD-L1表达较高的患者的缓解率似乎较低，但只有少数患者接受了PD-L1检测。

 

一项全球 III 期试验正在对比sotorasib与多西他赛，上市后试验将对960 mg每日一次剂量与更低的每日剂量进行评估。

 

在2021年欧洲肺癌虚拟大会(ELCC 2021)上，纪念斯隆凯特琳癌症中心的Gregory J. Riely等展示了adagrasib的最新数据，这是一种特异性的不可逆共价结合KRAS-G12C的KRAS G12C抑制剂。3

 

I/II期KRYSTAL-1研究在79名经治携带KRAS G12C突变的晚期或转移性非小细胞肺癌患者中评估了adagrasib（600 mg，每天两次）。该药物在这些患者中显示出临床活性。

 

在51名可评估的患者中，23名(45%)有部分缓解，26名(51%)病情稳定。在具有 STK11共突变的患者亚群中，总体缓解率为64%。在I期人群的患者中，缓解持续时间为8.2个月。

 

最常见的治疗相关不良事件是恶心(54%)、腹泻(48%)、呕吐(34%)、疲劳(28%)和丙氨酸转氨酶升高(23%)，大多数副作用为1/2级。

 

评估治疗前和治疗后的活检结果，研究人员发现KRAS/MAPK通路基因（包括DUSP6和SPRY4）的表达下调。

 

尽管与sotorasib相比，adagrasib的缓解率似乎略高，但adagrasib的毒性更高。然而，总体来说，这两种药物的耐受性都很好。基于这些数据，FDA于2021年6月24日授予adagrasib突破性疗法认定，用于先前全身治疗后KRASG12C突变的NSCLC患者的潜在治疗选择。

 

在ELCC 2021上讨论adagrasib数据时，英国纽卡斯尔大学的Alastair Greystroke指出，加上KRAS G12C突变患者人群，几乎一半的肺腺癌患者可靶向治疗。不过，他认为STK11的数据还需要在更大的队列中得到证实。

 

根据Greystroke的说法，ELCC 2021提供的数据表明，当以推荐的II期剂量使用adagrasib时，血药浓度远高于疗效所需的浓度。“并且在这样的剂量之下，可以观察到相应信号通路的下调，”Greystroke 说。“这让我们相信，如果我们需要降低adagrasib的剂量，以探索adagrasib与小分子抑制剂的潜在组合（KRAS抑制剂与其他小分子抑制剂在药代动力学上有所重合），这种策略可能是安全的，且不影响疗效。”

 

我们已经对KRAS G12C抑制剂的耐药机制有了很多了解。2021年4月，丹娜法伯癌症研究所Mark Awad在美国癌症研究协会（AACR）年会上提交了关于KRAS G12C抑制的获得性耐药机制的最新数据。4 该研究着眼于adagrasib临床试验中疾病进展的非小细胞肺癌或结直肠癌患者，获得性耐药的肿瘤中出现多个获得性KRAS改变，包括C12W、C12F、C12V、KRAS G13D 突变等。还检测到了其他的旁路脱靶机制，例如EGFR或MET扩增；NRAS、BRAF、MAP2K1和RET突变激活；以及RET、BRAF、RAF1和FGFR的致癌融合。

 

随着对 KRAS G12C突变的研究继续进行，未来的试验将需要解决如何克服耐药机制，可能通过联合治疗方案的开发，或进一步推进泛KRAS抑制剂的研发。

 

此外，KRAS突变是异质性的，在G12C之外还有许多其他突变。Mirati还将测试一种针对KRAS G12D的药物，但该试验的启动已推迟到2022年。

 

参考文献

 

1. U.S. Food and Drug Administration. FDA grants accelerated approval to sotorasib for KRAS G12C mutated NSCLC. May 28， 2021. Accessed June 3， 2021. https://www.fda.gov/drugs/drug-approvals-and-databases/fda-grants-accelerated-approval-sotorasib-kras-g12c-mutated-nsclc

 

2. IASLC. Sotorasib Provides Durable Clinical Benefit for Patients with NSCLC and KRAS Mutations. January 28， 2021. Accessed May 6， 2021. https://www.iaslc.org/iaslc-news/press-release/sotorasib-provides-durable-clinical-benefit-patients-nsclc-and-kras

 

3. Riely G， Ou S-HI， Spira A， et al. 990_PR—KRYSTAL-1: Activity and preliminary pharmacodynamic (PD) analysis of adagrasib (MRTX849) in patients (pts) with advanced non-small-cell lung cancer (NSCLC) harboring KRASG12C mutation. Presented at: European Lung Cancer Virtual Congress 2021; March 25-21， 2021.

 

4. Awad M， Liu S， Arbour K， et al. LB002—Mechanisms of acquired resistance to KRAS G12C inhibition in cancer. Presented at: American Association for Cancer Research Annual Meeting 2021; April 10-15， 2021; Virtual.