2020年世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布了全球最新癌症负担数据。其中，全球结直肠癌的发病率排在第三位，死亡率排在第二位。2020年我国结直肠癌新发患者总数为56万人，总体发病率已跃升至第二位。结直肠癌带来的健康威胁日趋严重。

 

早期结直肠癌最主要的治疗手段是手术。对于不可手术的转移性结直肠癌，预后相对较差，通常选择系统治疗。结直肠癌的系统治疗历经了化疗、靶向药治疗以及免疫治疗三大药物治疗阶段。

 

随着免疫治疗的兴起，以程序性死亡受体-1（programmed death 1，PD-1）为代表的免疫检查点抑制剂在不同疾病领域进行性了积极探索，并在多个瘤肿的治疗领域取得了突破性进展。在结直肠癌的治疗中，2015年Keynote-016研究首先发现PD-1单抗能使MSI-H/dMMR型晚期转移性结直肠癌患者显著获益，由此开始，免疫治疗对MSI-H/dMMR型晚期转移性结直肠癌患者的治疗优势就不断被发现，其治疗效果要远远好于微卫星稳定（MSS）人群。

 

 

为什么MSI-H/dMMR型晚期转移性结直肠癌患者对免疫治疗敏感且治疗效果好呢？这要从人体的基因层面讲起。

 

人体内基因组有很多短串联重复序列区域，这些重复 DNA 区域被称为“微卫星（MSI）”，微卫星在复制过程中容易出现错配，而错配修复（MMR）系统可以识别这些错配并对其进行修复。当错配修复系统出现异常时，可引起错配修复缺陷（dMMR），从而不能对微卫星复制错误进行识别和修复，进而造成微卫星不稳定（MSI-H）。这可能会导致与肿瘤相关的多个信号通路中的多个基因功能异常，最终导致MSI-H/dMMR肿瘤的发生和发展。

 

MSI-H/dMMR肿瘤对免疫治疗敏感有两大原因。首先，微卫星不稳定会产生大量的移码突变（Frameshift mutation），这些移码突变作为新抗原，有高度的免疫原性，能够引起肿瘤浸润淋巴细胞（tumor infiltrating lymphocytes，TIL）的免疫应答；其次，MSI-H/dMMR肿瘤通常具有高肿瘤突变负荷（Tumor Mutation Burden，TMB），而高 TMB 也是免疫治疗敏感的标志。

 

因此，MSI-H/dMMR型结直肠癌患者是免疫治疗的优势人群。

 

 

2017年，美国食品药品监督管理局（FDA）评估了Keynote-016、164、012、028、158共5个研究结果，批准了帕博利珠单抗用于治疗成人和儿童不可切除或转移性MSI-H/dMMR型实体瘤。其中Keynote-164研究队列A纳入了61例经二线及二线以上治疗的MSI-H/dMMR型mCRC患者，其客观缓解率（ORR）为33%，中位生存期为31.3个月，队列B纳入了63例经一线及一线以上治疗的MSI-H/dMMR型mCRC患者，其客观缓解率为33%，中位生存期尚未达到。

 

横向对比mCRC二线治疗两个经典研究，TML研究（化疗+贝伐珠单抗对比化疗）化疗+贝伐珠单抗组的ORR为5%，中位生存期11.2个月，化疗组ORR为4%，中位生存期9.8个月；RAISE研究（FOLFIRI+雷莫芦单抗对比FOLFIRI），FOLFIRI+雷莫芦单抗组的ORR为13.4%，其中位生存期13.3个月，FOLFIRI组的ORR为12.5%，其中位生存期11.7个月。

 

三线治疗两个经典研究，CONCUR研究（瑞戈非尼对比安慰剂）瑞戈非尼组的ORR为4%，中位生存期8.8个月，安慰剂组ORR为0，中位生存期6.3个月，FRESCO研究（呋喹替尼对比安慰剂），呋喹替尼组的ORR为4.7%，中位生存期9.3个月，安慰剂组ORR为0，中位生存期6.6个月。

 

以上数据虽然都不是头对头研究结果对比，研究人群的选择范围也并不完全一致，但也能从一个侧面反映出PD-1抑制剂对MSI-H/dMMR型mCRC患者在二线及三线治疗中的绝对优势：MSI-H/dMMR型mCRC患者接受免疫治疗比化疗及化疗联合靶向治疗有更高的ORR以及更持久的生存获益。

 

 

2021年4月，上海复宏汉霖生物技术股份有限公司自主研制的创新型PD-1抑制剂斯鲁利单抗（HLX10）针对经标准治疗失败的、不可切除或转移性高度微卫星不稳定型（MSI-H）实体瘤适应证的上市注册申请（NDA），正式纳入了优先审评审批程序，有望成为首个国产治疗MSI-H实体瘤的抗PD-1单抗。研究数据在2021美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上首次发布。

 

 

该研究共入组108例患者，其中68例（包括53例CRC患者）经中心实验室和研究中心确认为MSI-H的患者被纳入主要疗效分析人群。在主要疗效分析人群中，独立影响评估委员会（IRRC）评估的客观缓解率（ORR）为38.2%，12个月OS率达到81.2%，12个月PFS率达到61.9%，而且整体irAEs发生率为48.1%。

 

 

 

参考国外同类研究， 帕博利珠单抗在KEYNOTE-158 MSI-H/dMMR实体瘤研究中的客观缓解率为34.3%，12个月OS率为60.7%，12个月PFS率为33.9%，整体irAEs发生率为23.2%。

 

KEYNOTE-164队列B经一线及一线以上治疗的MSI-H/dMMR转移性结直肠癌研究中客观缓解率为33%，12个月OS率为76%，12个月PFS率为41%，整体irAEs发生率为37%。

 

尽管不同研究中的患者人群的构成存在差异，但斯鲁利单抗的有效性数据，已经可以证实其在标准治疗失败的MSI-H实体瘤患者中有显著的抗肿瘤效果和较好的安全性。

 

 

后线治疗效果确立以后，多个不同 PD-1抑制剂在MSI-H/dMMR型mCRC患者一线治疗中的疗效进行探索，首先给出答案的是KEYNOTE-177。

 

KEYNOTE-177评估了帕博利珠单抗单药 vs. 标准疗法（化疗±贝伐珠单抗或西妥昔单抗）一线治疗MSI-H/dMMR型mCRC的疗效和安全性。研究结果显示，两组患者的ORR分别为45.1%和33.1%，中位PFS分别为16.5个月和8.2个月，PD-1抑制剂的PFS比化标准治疗延长一倍。研究允许对照组患者病情进展后交叉使用PD-1抑制剂，在60%标准治疗组患者疾病进展后交叉使用PD-1抑制剂的情况下，中位PFS2（从随机分组至二线治疗疾病进展或任何原因死亡所需的时间）分别为54.0个月和24.9个月，中位OS分别是未达到（NR）和36.7个月。

 

研究中两组患者的中位OS，比既往任何一个mCRC一线治疗的中位OS都要长，在既往OS最长的CALGB/SWOG 80405（标准化疗+西妥昔单抗治疗，左半结肠癌，RAS野生）研究中，患者的中位OS只有约34个月，免疫治疗使MSI-H/dMMR晚期结直肠癌患者显著获益。

 

 

除了在MSI-H/dMMR型mCRC患者中的确切获益，PD-1抑制剂在早期结直肠癌患者的新辅助治疗中也具有较好的疗效。比如荷兰的NICHE研究中，20例早期疾病阶段的dMMR CRC患者接受了新辅助免疫治疗4周，病理缓解率（pRR）高达100%，其中病理学完全缓解（pCR）的患者占60%。

 

免疫治疗在围手术期中的疗效仍需更多的循证证据支持。目前，已有相关研究在开展中。我们刚刚被LANCET GSTRO接收准备发表的PICC研究，发现PD-1单药新辅助治疗6个疗程病理完全缓解率高达65%，联合COX2抑制剂组更是高达88%。期待未来循证医学证据改变临床实践。

 

参考文献：

 

1.Latest global cancer data: Cancer burden rises to 19.3 million new cases and 10.0 million cancer deaths in 2020. Retrieved Dec 16， 2020， from https://www.iarc.fr/fr/news-events/latest-global-cancer-data-cancer-burden-rises-to-19-3-million-new-cases-and-10-0-million-cancer-deaths-in-2020/

 

2.Dudley， J.C.， et al.， Microsatellite Instability as a Biomarker for PD-1 Blockade. Clin Cancer Res， 2016. 22(4): p. 813-20.

 

3.Aurelien Marabelle， et al.， Efficacy of Pembrolizumab in Patients With Noncolorectal High Microsatellite Instability/ Mismatch Repair–Deficient Cancer: Results From the Phase II KEYNOTE-158 Study， J Clin Oncol 38:1-10.

 

4.Dung T. Le， et al.， Phase II Open-Label Study of Pembrolizumab in Treatment Refractory， Microsatellite Instability–High/Mismatch Repair–Deficient Metastatic Colorectal Cancer: KEYNOTE-164， J Clin Oncol 38:11-19.

 

5.Myriam Chalabi， et al.， Neoadjuvant immunotherapy leads to pathological responses in MMR-proficient and MMR-deficient early-stage colon cancers， nature medicine:www.nature.com/naturemedicine

 

6.Jaafar Bennouna， et al.， Continuation of bevacizumab after first progression in metastatic colorectal cancer (ML18147): a randomised phase 3 trial， Lancet Oncol. 2013 Jan;14(1):29-37.

 

7.Josep Tabernero ， et al.， Ramucirumab versus placebo in combination with second-line FOLFIRI in patients with metastatic colorectal carcinoma that progressed during or after first-line therapy with bevacizumab， oxaliplatin， and a fluoropyrimidine (RAISE): a randomised， double-blind， multicentre， phase 3 study， Lancet Oncol 2015 May;16(5):499-508.

 

8.Jin Li， et al.， Regorafenib plus best supportive care versus placebo plus best supportive care in Asian patients with previously treated metastatic colorectal cancer (CONCUR): a randomised， double-blind， placebo-controlled， phase 3 trial， Lancet Oncol 2015 Jun;16(6):619-29.

 

9.Jin Li， et al.， Effect of Fruquintinib vs Placebo on Overall Survival in Patients With Previously Treated Metastatic Colorectal Cancer: The FRESCO Randomized Clinical Trial， JAMA， 2018 Jun 26;319(24):2486-2496.

 

10.Federico Innocenti， et al.， Mutational Analysis of Patients With Colorectal Cancer in CALGB/SWOG 80405 Identifies New Roles of Microsatellite Instability and Tumor Mutational Burden for Patient Outcome， J Clin Oncol， 2019 May 10;37(14):1217-1227.

 

专家简介

 

 

邓艳红教授

 

中山大学附属第六医院院长助理，肿瘤中心主任

 

主任医师、博士生导师，博士后合作导师

 

国家药物临床试验数据核查专家

 

临床研究中心和药物临床试验机构（GCP）主任

 

主要学术任职：

 

中国结直肠癌诊疗规范（国家卫健委）专家组成员

 

中国老年医学会肿瘤分会副会长

 

中国抗癌协会整合肿瘤学分会常委

 

中国抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会常委

 

中国临床肿瘤学会青年专家委员会常委

 

中国抗癌协会大肠癌专业委员会青年委员会副主任委员

 

广东省医学会肿瘤学分会常委

 

广东省抗癌协会肿瘤靶向与个体化治疗分会常委

 

广东省女医师协会消化肿瘤专业委员会主任委员

 

主要学术成就：

 

留学美国西雅图Fred Hutchinson/华盛顿大学癌症研究中心

 

主持开展的FOWARC研究2次获得ASCO口头报告，并在JClin Oncol、JAMA、LancetOncology等高水平学术期刊发表论文60余篇，其中第一作者或通信作者30余篇

 

主持多项国家重点研发计划（子课题）、国家自然科学基金、广东省自然科学基金等

 

获得国家“万人计划”青年拔尖人才，广东省特支计划青年拔尖人才，广东省医学杰出青年人才，2016年国家科技进步二等奖（第五），2018年广东省科技进步一等奖（第四），第六届中国女医师协会五洲女子科技奖等