编者按：HR+乳腺癌患者即使进入晚期阶段，也会有较长的生存期。这意味着患者可能会经历更多线的治疗，也因此会承担更多治疗带来的经济负担。其中，一些患者可能会因为经济压力，无法坚持规范化治疗。因此，治疗过程中的经济因素也是临床医生需要考虑的重要方面。此外，在晚期乳腺癌患者治疗过程中，药物所产生的不良反应也是不容小觑的，这可能会大大影响患者的生活质量，也是造成患者停药或者治疗终止的重要原因。

 

CDK4/6抑制剂是近年来乳腺癌治疗领域正在崛起的一颗“新星”。既往研究表明，其联合内分泌治疗能极大改善转移性HR+乳腺癌患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），CDK4和CDK6已成为HR+晚期乳腺癌的重要分子靶点。当前，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗已进入各大指南HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的首选治疗推荐。

 

CDK4/6抑制剂的不良反应主要包括血液学毒性、腹泻、肝肾功能损伤等。同时，Q-T间期延长、静脉血栓等也不容忽视。积极有效地安全性管理可以及时对治疗药物剂量进行调整、中断及停药等，有助于提高患者的依从性与治疗效果。

 

在MONARCH plus研究中，最常报道的紧急治疗相关不良事件（TEAEs）为中性粒细胞减少、腹泻、白细胞减少和贫血。大多数报告的中性粒细胞减少不良事件的严重程度为1级和2级。在阿贝西利+NSAI组中，只有1例（0.5%）患者报告出现发热性中性粒细胞减少（3级），并在接受支持治疗后恢复。因中性粒细胞减少而停止治疗的患者，在阿贝西利+ NSAI组有4例（2.0%），而阿贝西利+氟维司群组没有患者出现相应情况。

 

在接受阿贝西利治疗的患者中，阿贝西利+ NSAI组和阿贝西利+氟维司群组的3级腹泻发生率为3.9%和1.9%。只有阿贝西利+ NSAI组报告了1例严重的腹泻不良事件（SAE）。当患者出现症状时通过止泻治疗和剂量调整可较好地控制腹泻。没有患者因腹泻而停止研究治疗。

 

 

 

 

△表1.MONARCH plus研究治疗相关不良事件

 

通过对MONARCH plus研究中不良反应的分析，我们可以看出，无论在接受阿贝西利+NSAI治疗还是阿贝西利+氟维司群的患者中，血液学毒性和腹泻发生的频率均较低，不会影响患者的治疗。

 

在PALOMA-2研究中，与安慰剂相比，哌柏西利治疗组的血液学AEs通常更常见。在哌柏西利组中，亚洲人群的任何级别中性粒细胞减少和血小板减少的发生率均高于非亚洲人群（分别为95.4% vs 76.8%和27.7% vs 13.5%）。除中性粒细胞减少和白细胞减少外，AEs通常为1或2级。亚洲人群和非亚洲人群最常见的3/4级血液学AEs为中性粒细胞减少（89.2% vs 62.5%）、白细胞减少（32.3% vs 23.5%）、贫血（6.2% vs 5.3%）和血小板减少（4.6% vs 1.1%）。

 

在哌柏西利+来曲唑组治疗的亚洲患者中，共有65例患者出现了中性粒细胞减少，其中58例（89.2%）为3/4级AE。PALOMA-2研究中共有7例患者因中性粒细胞减少停止了哌柏西利治疗，其中3例为亚洲患者（4.6%），4例为非亚洲患者（1.1%）。

 

 

△表2.PALOMA-2研究亚洲人群治疗相关不良事件

 

在PALOMA-3研究中，哌柏西利+氟维司群的亚洲人群最常见的血液学AEs为中性粒细胞减少和白细胞减少。发热性中性粒细胞减少发生在哌柏西利+氟维司群组3例（4%）亚洲患者中，其中2例报告为严重的AE。与非亚洲人群相比，亚洲人群的疲劳发生率（分别为19% vs 44%）较低，而中性粒细胞减少（分别为92% vs 78%）、口腔炎（分别为41% vs 24%）、皮疹（分别为32% vs 11%）和鼻咽炎（分别为21% vs 10%）的发生率较高。

 

 

△表3.PALOMA-3研究治疗相关不良事件

 

通过对PALOMA-2和PALOMA-3两项研究的分析可知，中性粒细胞减少是患者出现的最常见的不良反应，此外，血小板减少和白细胞减少也很常见。可能会有个别患者因治疗过程中不能耐受出现的不良反应而终止治疗。

 

当前，经国家药品监督管理局（NMPA）批准上市的CDK4/6抑制剂有阿贝西利与哌柏西利两种，这两种CDK4/6抑制剂在临床治疗期间因不良事件产生的治疗费用有何差异？在2021年CSCO大会上，一篇文章对MONARCH plus、PALOMA-2和PALOMA-3研究亚洲人群中阿贝西利与哌柏西利治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌期间不良事件的治疗费用进行了比较。

 

 

阿贝西利和哌柏西利是两种已经在中国获批上市的CDK4/6抑制剂，用于HR+/HER2-的女性晚期乳腺癌的治疗。

 

多项随机对照临床试验和间接比较均已证实，阿贝西利和哌柏西利联合NSAI或氟维司群的临床疗效显著，但安全性数据有所不同。

 

阿贝西利和哌柏西利的不良事件治疗的费用对中国卫生体系的影响尚未被评估。

 

目的：本研究旨在比较阿贝西利和哌柏西利与 NSAI或氟维司群联合使用，在治疗中国HR+/HER2-晚期乳腺癌期间出现的不良事件的处理费用。

 

 

比较：阿贝西利+NSAI vs. 哌柏西利+NSAI–/阿贝西利+氟维司群 vs. 哌柏西利+氟维司群。

 

 

–主要评估指标是每人每周期治疗期间出现的不良事件（TEAEs）的治疗费用，等于TEAEs治疗的人均费用除以治疗周期的中位数。

 

 

–基础分析中，纳入在任意一个治疗方案中发生率≥5%的3-4级不良事件。

 

–由于腹泻（1-4级）是阿贝西利最常见的不良事件，因此本研究还纳入了3-4级的腹泻（发生率小于5%）进行敏感性分析。

 

 

 

– 阿贝西利：以中国人群为主的MONARCH plus试验；

 

– 哌柏西利：PALOMA-2和PALOMA-3试验的亚洲亚组。

 

 

– 不良事件治疗的次均费用来自已发表文献或中国临床专家的访谈；

 

– 临床专家访谈仅用于补充无法从文献中获取的费用数据；

 

– 所有来自文献的历史费用数据均按照5%的贴现率换算为2021年的费用。

 

 

 

基础分析纳入了3-4级的中性粒细胞减少、贫血、血小板减少和丙氨酸转氨酶升高。 

 

 

△表4. 3-4级TEAEs的发生率和治疗周期的中位数

 

基于临床专家的意见，为避免重复计算血液学毒性相关的TEAEs治疗的费用，在中性粒细胞减少、白细胞减少、淋巴细胞减少都满足纳入条件的基础上，仅计算了中性粒细胞减少的治疗费用。

 

 

△表5. 3-4级不良事件治疗的次均费用

 

阿贝西利+NSAI和哌柏西利+NSAI的3-4级TEAEs治疗的人均医疗费用分别为2797.4元和6395.9元。阿贝西利+氟维司群和哌柏西利+氟维司群的人均医疗费用分别为2936.4元和6237.5元。

 

在这4种TEAEs中，中性粒细胞减少治疗的次均费用最高，在人均医疗费用的占比也最高。

 

 

△图1. 3-4级TEAEs治疗的人均医疗费用组成

 

对每个治疗方案3-4级TEAEs治疗的人均医疗费用按对应的治疗周期调整后，计算得到每人每周期的医疗费用：

 

 

 

 

△图2. 每人每周期治疗3-4级TEAEs的医疗费用

 

 

 

 

 

 

 

△图3. 每人每周期治疗3-4级TEAEs的医疗费用（敏感性分析）

 

 

本研究证明，与哌柏西利相比，阿贝西利无论联合NSAI还是氟维司群用于治疗中国HR+/HER2-晚期乳腺癌患者所产生的3-4级不良事件的治疗费用都显著更低，这有助于中国患者和卫生体系节省医疗费用。

 

综上所述，临床治疗过程中，为患者选择治疗药物时，不仅要根据临床指南、药物可及性、医师临床经验和患者治疗意愿选择治疗药物，不良反应的治疗费用也是可以参考的重要条件。

 

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