编者按：HR+/HER2-乳腺癌占总体乳腺癌的60%，内分泌治疗是其重要的辅助治疗手段，越来越多的证据显示单药5年内分泌治疗似乎不能满足所有患者的生存需求，强化内分泌治疗亟需规范更新。强化内分泌治疗有哪些方式？不同危险因素的患者应该如何进行选择？本届CSCO年会上，浙江大学医学院附属第二医院的陈益定教授为我们进行了讲解。

 

2020年WHO最新报告显示，乳腺癌发病人数已超过肺癌，成为全球第一大癌种，其中约60%的乳腺癌患者为HR+/HER2-，全球有18.4%的乳腺癌新发病例在中国。因此，对于HR+/HER2-乳腺癌的治疗我们需要给予更多的重视。

 

 

乳腺癌辅助内分泌治疗的强化之路主要有3方面：1.延长内分泌治疗时间；2.内分泌治疗联合OFS；3.内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂。

 

 

延长内分泌治疗时间尤其是延长AI使用时间的研究开展了很多，对于绝经前女性来说，TAM由5年延长至10年证据充分，但对于AI的延长使用仍在进行尝试。遗憾的是，已有的实验结果显示，延长AI使用时间的证据尚不充足。

 

如在ABCSG-16/SALSA研究中，实验设计要求差异性2% DFS为有统计学意义，该项研究共入组3484例患者，其中淋巴结阳性患者占31%，结果显示，在5年阿那曲唑基础治疗上延长2年与延长5年相比，DFS无统计学差异，且延长5年阿那曲唑治疗骨折的发生风险会有增加。

 

 

在内分泌治疗延长过程中，研究者也考虑是否可以采用间歇疗法进行治疗。在临床实践中会有一些患者因无法耐受长期服药带来的毒副作用而选择间断用药，扩展到强化治疗中这种间断用药手段能否带来不同的结果？SOLE研究基于此进行了探索，该项研究共入组了4884例患者，且全部为淋巴结阳性。结果显示，持续用药与间断用药两组的获益无统计学差异。不同时间点，两组的雌二醇水平同样无显著差异。

 

 

目前为止，关于延长AI内分泌治疗时间的研究绝大多数都是阴性结果，或许是因为这些临床研究入组患者并非全部高危（例如淋巴结转移个数≥4枚），所以延长内分泌治疗时间尤其是延长AI治疗应根据患者特征进行分层考量。

 

 

尽管延长内分泌治疗时间这条强化之路的结果不尽如人意，但是内分泌治疗联合OFS证据日渐充沛。

 

从SOFT研究中我们可以看出，5年TAM，5年TAM+OFS及5年AI+OFS三组数据对比，联合OFS获益更加明确。

 

 

 

TEXT&SOFT 8年随访STEPP分析显示，SOFT研究无化疗人群中TAM单药基础上升级内分泌治疗潜在获益较小，而在SOFT研究化疗人群中OFS+TAM/AI相较于TAM单药获益可达3.5%～10%。在TEXT研究无化疗人群中高风险患者应用AI+OFS获益可达2.5%～4%，化疗人群中综合风险增加，无远处复发率获益升高；综合风险最高时，无远处复发获益可达15%。综合来看，AI+OFS相较于TAM±OFS在高危人群中8年DRFI绝对获益为10%～15%；在中危人群中，8年DRFI绝对获益为4%～5%；在低危人群中，强化治疗获益较少。

 

 

ASTRAR研究探索了TAM+OFS在化疗后未绝经或卵巢功能恢复的HR+乳腺癌内分泌治疗中的作用，该项实验设计对年龄＜45岁，绝经前，ER+患者在最后一次化疗后3个月内进行了卵巢功能评估。研究共入组了1293名患者，并将这些患者分为2组：一组为化疗诱导闭经，该组患者口服TAM，每6个月进行一次卵巢功能评估，持续两年，2年后FSH＜30mIU/mL或6个月内有月经为绝经前组，否则为永久性绝经组（A组），再将绝经前组的患者1:1随机分为TAM单药组（B组）和TAM+OFS组（C组）。另一组为第一次卵巢功能评估即为绝经前（FSH＜30mIU/mL），该组患者同样1:1随机分为TAM单药组（D组）和TAM+OFS组（E组）。主要研究终点为5年的DFS。

 

结果显示，与TAM单药相比，TAM+OFS可显著改善患者DFS，患者5年DFS由87.5%提升到了91.1%；该研究还提示，95.1%的患者在化疗结束2年后恢复了卵巢功能。这些大型的临床研究都证明了在绝经前患者中加入OFS的重要性。

 

 

 

 

近年来内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂成为了一个新兴的研究热点。在晚期乳腺癌患者治疗中加入CDK4/6抑制剂的作用是明确的，在辅助内分泌治疗中CDK4/6抑制剂能否同样能发挥作用？目前CDK4/6抑制剂用于HR+/HER2-乳腺癌辅助治疗的大型临床研究主要有4个：PENELOPE-B、MonarchE、PALLAS和NATALEE研究。

 

MonarchE将早期HR+/HER2-高危患者定义为腋窝淋巴结阳性≥4枚或1-3枚阳性伴有至少以下一种情况：1.肿瘤大小≥5cm；2.组织学分级Ⅲ级；3.Ki67≥20%。该研究共入组5637例患者，1:1随机分为标准内分泌治疗（5-10年）联合Abemaciclib（150mg，bid，最多2年）组和单用标准内分泌治疗（5-10年）组，主要研究终点为无浸润性疾病生存期。该项研究在2020年ESMO会议上公布了2年的iDFS数据，ET+Abemaciclib组对比单独ET组iDFS获益由88.7%提升到了92.2%，绝对差异为3.5%，具有统计学意义。亚组分析显示，ET+Abemaciclib对于不同分层因素也都有获益。

 

 

 

 

PALLAS研究入组标准为：1.Ⅱ-Ⅲ期HR+/HER2-；2.完成手术±放化疗；3.确诊≤12个月；4.开始辅助内分泌治疗≤6个月，相较于MonarchE研究来说入组患者没有非常高危。该研究共入组5600例患者，1:1随机分为A组：内分泌治疗+Palbociclib（125mg，qd，给药3周停药1周，2年）和B组：单独内分泌治疗。其中只有58.7%的患者具有较高的复发风险：1.≥4枚淋巴结阳性；2.1-3枚淋巴结阳性且≥T3期或组织学分级Ⅲ级。结果显示，中位随访23.7个月，3年iDFS（主要研究终点）或DFRS未见显著差异，亚组分析显示，高危人群同样未取得阳性结果。

 

 

 

 

高停药率可能是造成该研究阴性结果的原因，数据截止时725名患者（25.5%）继续接受Palbociclib，919名患者（32.3%）完成计划方案治疗，1199名患者（42.2%）过早停药，有大约2/3的患者因为不良反应而停止用药。

 

 

MonarchE研究和PALLAS研究都在2020年ESMO会议上进行了数据公布，分析结果差异的原因主要在于MonarchE研究入组的全部为高危患者，PALLAS研究中58.7%为高危患者。治疗用药不同且用药方式存在差异，MonarchE研究为连续用药而PALLAS研究为间断用药。PALLAS研究显示Palbociclib有着更高的毒性从而导致了更高的停药率。也有专家认为MonarchE研究取得阳性结果源于随访时间相对较短。

 

 

PENELOPE-B研究重点放在了HR+/HER2-原发乳腺癌新辅助化疗后未达pCR的患者中，入组新辅助治疗后完成根治性手术，病理示乳腺或淋巴结残余浸润性病灶的HR+/HER2-乳腺癌患者，1:1随机分为Palbociclib（125mg，qd，1年）+内分泌治疗组或安慰剂+内分泌治疗组。结果显示，在内分泌治疗基础上添加Palbociclib，中位随访42.8个月iDFS（主要研究终点）在第2年和第3年有获益而到第4年两组之间无统计学差异，OS同样在第4年无统计学差异，究其原因可能在于Palbociclib仅使用了1年。类似于PALLAS研究，在PENELOPE-B研究中Palbociclib也显现了高毒性，患者相对总剂量强度仅有75.8%。

 

 

 

 

 

尽管在HR+/HER2-乳腺癌内分泌强化治疗上并没有得到很多明确的证据，但在一些方面还是看到了希望。2021年CSCO指南中将部分明确的依据添加了进去，绝经前：低危患者在完成5年TAM治疗后仍是绝经前状态，内分泌治疗可以延长至10年（1A级推荐）；绝经后可改用AI继续应用5年（1A级推荐）；组织学Ⅱ级或Ⅲ级，1-3枚淋巴结阳性或T≥2cm的中危患者在TAM+OFS 5年后仍为绝经前可以延长使用TAM 5年（2B级推荐），绝经后续贯AI治疗（2A级推荐）；≥4枚淋巴结阳性的高危患者在AI+OFS 5年治疗后仍是绝经前状态的患者可用TAM 5年或AI+OFS 5年（2B级推荐）强化治疗，绝经后续贯AI治疗（2A级推荐）。

 

对于绝经后的患者，1A级推荐为5年AI治疗，若初始为TAM建议更换为AI（1A级推荐），若伴有其他危险因素，如淋巴结阳性，组织学分级Ⅲ级或其他需要辅助化疗的危险因素，建议继续使用AI（2A级推荐）。至于延长AI治疗的时间还需要更多的证据支持。指南中并未添加CDK4/6抑制剂的使用，毕竟几个大型的临床试验得到的结果并不一致，期待MonarchE研究等在后续的随访中可以继续保持阳性结果。

 

专家简介

 

 

陈益定教授

 

浙江大学医学院附属第二医院

 

主任医师，乳腺外科主任，博士生导师

 

中国抗癌协会乳腺癌专委会常务委员

 

中国抗癌协会家族遗传性肿瘤专委会常务委员

 

CSCO乳腺癌专家委员会委员

 

中国医促会乳腺疾病分会常务委员

 

浙江省医师协会乳腺肿瘤专委会副主委

 

浙江省抗癌协会乳腺癌专委会候任主委