编者按：近日，第4届福建省立乳腺论坛暨长江学术带乳腺联盟学术会议在福州线上成功举办。本届论坛汇聚了国内170多位乳腺癌诊疗领域知名专家学者，上线听众超过3万人次。本届论坛邵志敏教授、江泽飞教授、吴炅教授、王翔教授做为大会主席分别发表致辞，对本次大会给予充分肯定，并指出乳腺癌诊疗任重而道远，乳腺领域专家学者们应积极进取，不断探索。福建省立乳腺论坛已成为国内乳腺肿瘤领域具有较高影响力的学术平台之一。《肿瘤瞭望》特邀大会执行主席叶松青教授与袁芃教授、王坤教授、王碧芸教授、罗婷教授、李曼教授、陈前军教授等就当前乳腺癌临床诊疗热点及国际最新研究进展进行深入的探讨！

 

 

袁芃教授：2021年ESMO公布了DESTINY-Breast 03研究生存结局（头对头对比DS-8201和TDM-1疗效），可以很好的解释这个问题。该Ⅲ期临床试验入研究对象为：不可切除和/或转移性乳腺癌二线治疗HER2阳性乳腺癌患者，研究中位随访时间为16个月。其中，DS-8201组共纳入261例，T-DM1组共纳入263例，研究数据表明：（1）在试验主要研究终点（无进展生存时间；PFS）方面：DS-8201组：中位PFS未达到（95% CI：18.5-NE）；而T-DM1组（263例）为6.8个月（95% CI：5.6-8.2）。DS-8201组疾病复发或死亡风险降低达72%（HR=0.2840， 95% CI：0.2165～0.3727，P=7.8×10²²）

 

（2）关于其次要终点（总生存时间，OS），其最终数据目前未成熟，但DS-8201组已显示出明显改善趋势（预估12个月OS率：DS-8201组94.1% vs T-DM1组85.9%，HR=0.5546，P=0.007172），死亡风险降低约45%。

 

袁芃教授：Ⅲ期PHOEBE研究中，134例患者接受吡咯替尼联合卡培他滨治疗，132例患者接受拉帕替尼联合卡培他滨治疗。结果表明：吡咯替尼联合卡培他滨相较于拉帕替尼联合卡培他滨，可显著延长患者无进展生存时间（PFS）。PHENIX研究表明，吡咯替尼联合卡培他滨相比卡培他滨单药可显著延长无PFS。

 

当然，在吡咯替尼Ⅱ期临床试验中，部分患者既往未应用曲妥珠单抗，故CSCO指南同样推荐以下患者应用吡咯替尼联合卡培他滨治疗（未接受过曲妥珠单抗治疗或者有再次应用指征但未应用的患者，Ⅱ级推荐，2A证据）。作为中国特色的抗HER2治疗药物，吡咯替尼在国内指南中具有二线治疗的地位，期待一线治疗结果的公布，改写中国晚期HER2阳性乳腺癌患者一线治疗格局。

 

袁芃教授：三阳性乳腺癌相较于单纯HER2阳性乳腺癌，其5-10年的复发风险更高，且有更多的骨转移，但是脑、肝转移相对较少。通常认为同时抑制ER通路和HER2通路才能达到最大的治疗效果。晚期三阳性乳腺癌研究进展如下：

 

（1）ALTERNATIVE研究：探索拉帕替尼+曲妥珠单抗+内分泌治疗晚期三阳性乳腺癌的Ⅲ期研究，结果显示拉帕替尼+曲妥珠单抗+芳香化酶抑制剂对比曲妥珠单抗+芳香化酶抑制剂治疗，两组患者的中位PFS分别为11个月和5.6个月（HR=0.62，95%CI：0.45-0.88；P=0.0063）。在亚组分析中也观察到一致的PFS获益。

 

（2）MonarcHER Ⅱ期临床试验：纳入了既往至少接受2种抗HER2治疗、未接受过CDK4/6抑制剂和氟维司群治疗的晚期三阳性乳腺，排除未经诊治或存在中枢系统转移症状的患者。237例符合研究标准的患者按照1:1:1随机分入三组：阿贝西利+曲妥珠单抗+氟维司群组；阿贝西利+曲妥珠单抗组；曲妥珠单抗+化疗组。

 

主要研究终点为PFS，阿贝西利+曲妥珠单抗+氟维司群组中位PFS为8.3个月，对比曲妥珠单抗+化疗组的中位PFS 为5.7个月，增加2.6个月。阿贝西利+曲妥珠单抗组相比曲妥珠单抗+化疗组，中位PFS分别为5.65个月和5.69个月，两者无显著PFS获益。

 

（3）2021年ASCO大会报道的SYSUCC-002为非劣效研究，纳入晚期三阳性乳腺癌，探究抗HER2治疗联合内分泌治疗或抗HER2治疗联合化疗组的疗效，两组（曲妥珠单抗+内分泌治疗组；曲妥珠单抗+化疗组）各纳入196例患者。曲妥珠单抗+内分泌治疗组的中位PFS为19.2个月，曲妥珠单抗+化疗组的中位PFS为14.8个月，两组无显著差异。结果提示：曲妥珠单抗+内分泌治疗不劣于曲妥珠单抗+化疗，但是毒性显著降低。

 

 

王坤教授：FDA对于以pCR为终点的快速审批通道，后期需要生存数据（如EFS、OS）的验证才能获得常规审批。因此，免疫治疗在早期三阴性乳腺癌的适应症获批，就需要同时满足pCR的提高、生存获益以及可控的不良反应。免疫治疗在三阴性乳腺癌新辅助领域的四大临床研究，分别为KEYNOTE-522、Impassion031、GeparNUEVO和NeoTRIP。其中KEYNOTE-522研究的样本量最大，并且达到pCR和EFS的双终点。因此FDA在2021年7月26日批准了PD-1抑制剂pembrolizumab在早期三阴性乳腺癌的适应症，同时NCCN指南也对pembrolizumab联合化疗的方案进行了推荐。

 

王坤教授：首先明确的是新辅助免疫治疗需要与化疗联合使用，能够在化疗的基础上提高pCR的绝对值。在Impassion031中使用蒽环-紫杉方案新辅助化疗pCR率为41.1%，在加入了免疫治疗后提高到57.6%，绝对值提高了16.5%。在KEYNOTE-522研究使用了更强的蒽环-紫杉加铂类的化疗方案，联合免疫治疗进一步将pCR从51.2%提高到了64.8%。其次，淋巴结状态与pCR率存在显著的相关性。总结以上研究发现，对于淋巴结阴性人群pCR的绝对值提高了6%-8%；而对于淋巴结阳性的人群，pCR能够提高20%-26%。似乎淋巴结阳性人群更能够从免疫治疗中获益，获得跟淋巴结阴性人群同样高的pCR率。最后，在早期新辅助阶段，无论肿瘤PD-L1状态如何，均能够从免疫治疗中获益。

 

王坤教授：目前获得阳性结果的研究，都联合了紫杉序贯蒽环的化疗方案。免除蒽环的化疗方案能否跟免疫治疗联合，还需要进一步的研究来验证。在TONIC研究中，诱导免疫治疗疗效最好的仍旧是蒽环类药物，ORR达到38%；第二位是铂类，ORR为23%。因此，就目前的证据，在新辅助免疫联合化疗的方案中，蒽环和铂类仍占有重要的地位。

 

王碧芸教授：KEYNOTE-522研究基线对于新诊断为T1c N1-2期或T2-4 N0-2期的TNBC都是可以入组的，那么在临床实践中，是否符合此入组条件的患者都可以选用pembrolizumab来行新辅助治疗呢？其实很多医生都是持有谨慎态度的，因为新辅助治疗的患者多数是能治愈的，而免疫治疗虽然能带来pCR和EFS疗效上的提高，但不能忽视的是它同时也有报道治疗相关性死亡。

 

最好的办法是能够鉴别出怎样的患者是会发生免疫相关性的严重不良事件的，如死亡等，但到目前为止还没有这种预测方式。所以这也引起了国内外专家的讨论，到底什么样的人群是可以在临床新辅助治疗中常规应用的？丹娜-法伯的Eric Winner教授团队做了多次讨论也和我们进行了分享，他们认为对于较高危的患者，如淋巴结阳性或肿块大于3cm，会考虑在新辅助治疗阶段选用pembrolizumab。

 

王碧芸教授：对于早期三阴性乳腺癌来说，pembrolizumab获得了新辅助治疗的适应症。在KEYNOTE-522研究中是采用了CPS≥1作为PD-L1表达阳性界值分析，结果显示，无论PD-L1表达状态如何均能够提高pCR，因此在早期乳腺癌中是不需要根据检测结果用药的。同时，PD-L1阳性的患者无论是否应用免疫治疗，它的pCR率都比PD-L1阴性的患者更高，PD-L1阳性与否似乎成为了化疗是否敏感的一个指标，这也是在该研究中比较有意思的发现。

 

对于转移性三阴性乳腺癌来说，pembrolizumab批准的是在PD-L1 CPS≥10人群中的适应症，所以需要进行检测。那要一定需要采用伴随诊断IHC 22C3去检测并计算CPS吗？事实上国内外专家都在讨论目前的检测可能并不一定是最好的方法，而且很多地方也获得不了标准检测。我个人的观点是，在目前适应证伴随检测不可及的情况下，无论使用哪种检测指标：TILs、CD8、22C3、SP142、SP263等，如果有提示免疫治疗获益的检测结果，还是可以考虑使用免疫治疗。相信在现在适应证批准后，标准检测应该会很快临床普及并且规范应用。

 

王碧芸教授：近来在乳腺癌的免疫治疗领域里发生了很多事件，如：根据Impassion130的研究结果，2019年3月FDA加速批准了Atezolizumab联合化疗治疗PD-L1阳性的晚期三阴性乳腺癌适应证。后续又根据KEYNOTE-355研究PFS的报道，也加速批准了pembrolizumab在PD-L1 CPS≥10的晚期三阴性乳腺癌适应证。在新辅助治疗领域，KEYNOTE-522研究的pCR和EFS相继达到阳性结果，pembrolizumab获得了新辅助治疗的适应证。也是基于KEYNOTE-522的验证性数据，FDA将pembrolizumab晚期三阴性乳腺癌的加速批准转换为完全（常规）批准。而Atezolizumab的验证性研究Impassion131研究并没有获得阳性结果，以及由于晚期三阴性乳腺癌未满足的需求发生了变化，罗氏公司于2021年8月27日宣布自愿撤销Atezolizumab在PD-L1阳性晚期三阴性乳腺癌中的美国适应证。本次ESMO大会中报道了KEYNOTE-355研究的OS阳性结果，进一步确立了pembrolizumab在这个领域的地位。

 

王碧芸教授：目前临床实践中的规范治疗顺序如下：曲妥珠帕妥珠双靶联合化疗是晚期一线治疗的金标准；对于晚期二线治疗，国外的标准是T-DM1，国内则是吡咯替尼+卡培他滨；在HER2CLIMB研究后，国际上许多中心采用Tucatinib+曲妥珠单抗+卡培他滨治疗作为三线治疗；DESTINY-Breast01研究在后线证明很好的疗效，DS-8201作为晚期四线及以后的治疗选择。

 

在这次ESMO大会上DESTINY-Breast03研究公布了相关结果后，DS-8201取代了T-DM1作为晚期二线治疗优选。但是，DESTINY-Breast03研究中虽然允许纳入稳定的脑转移患者，对于活动性脑转移患者是缺乏循证医学证据的。ESMO大会上Modi教授也指出，对于这部分患者，可将Tucatinib+曲妥珠单抗+卡培他滨方案作为优选，DS-8201和T-DM1则顺延至后线。因为HER2CLIMB研究入组了近半数的脑转移患者，其中包括了174例活动性脑转移，对于这部分患者的循证学依据更强些。

 

 

罗婷教授：T-DXd作为新型ADC的代表性药物，在HER2低表达晚期乳腺癌的I期试验中表现出了卓越的治疗效果：接受过多线治疗的患者仍然能够达到44.4%的ORR（研究者评估）和11.0个月的DOR（研究者评估），中心评估的中位PFS也达到了11.1个月。这样的研究数据，体现了T-DXd不仅能够让HER2阳性患者获益，同时也能够在HER2低表达患者中获得明确的治疗获益。进一步的亚组分析，可以看到在HER2 1+和2+亚组上的疗效相似，既往使用过CDK4/6i不影响治疗效果，提示在更广泛的HER2低表达人群上的获益潜力。特别是T-DXd在HR阴性HER2低表达人群的治疗，有望显著改善既往TNBC患者较差的治疗预后，为TNBC开拓出新的治疗亚型。

 

不过，这项I期研究还存在着一些局限：纳入患者数量有限，治疗同时包括了5.4和6.4mg/kg两种剂量，且未能包括IHC 0却又部分表达了HER2或表达强度不足以诊断1+的低表达患者。接下来的Destiny-Breast04和Breast06两项Ⅲ期研究将共同扩大HER2低表达人群的样本量，04研究将解答在5.4mg/kg剂量下HER2 1+和2+（ISH-）低表达人群中的疗效和安全性问题；06研究则将目标锁定在HR+HER2低表达人群，包括了HER2 > 0且<1的亚组人群，进一步明晰T-DXd的治疗效果 。

 

罗婷教授：目前HER2的诊断主要基于免疫组化和FISH检测，2021年CSCO乳腺癌诊疗指南中明确将IHC 2+ ISH（-）和IHC 1+的患者定义为HER2低表达。对于ADC治疗而言，病理诊断的准确性尤为重要，特别是IHC 1+和0的区分可能是决定患者是否可以进行ADC治疗的关键指标。ADC治疗的临床病理研究结果也需要更加丰富，从而让病理医生对HER2染色阳性百分率、强度、膜完整性以及细胞分布特征等情况进行充分的评估，是以准确的判读HER2表达水平，进一步帮助临床医生评估ADC治疗的潜在获益。由此可见，临床科室与病理科的良好合作，以及对ADC科研上的共同探索，将有助于HER2低表达乳腺癌临床诊疗实践的开展。

 

同时，由于ADC治疗可能存在不同于以往靶向治疗或化疗的不良反应，因此纳入多学科MDT评估和监控也是诊疗过程中不可或缺的工作。例如，在T-DXd在临床应用前，充分地进行MDT会诊，与病理科讨论确定临床病理诊断（HER2阳性/低表达/无表达）；邀请影像科和呼吸科共同评估患者的肺功能和ILD发生风险，从而确定最适合患者的T-DXd治疗方案。

 

罗婷教授：以T-DXd为代表的一类新型ADC，其最独特的治疗机制来自于可裂解的链接子（Linker）和具有膜通透性的细胞毒载荷（Payloads）所产生的旁观者效应。基于现有的研究结果，无论国内还是国外的在研或已上市ADC，具有旁观者效应机制的药物均有潜在的HER2低表达临床获益。实际上，正是由于ADC治疗的研究结果，开启了对HER2低表达乳腺癌的关注，因此ADC药物在HER2低表达乳腺癌的治疗前景十分值得期待。不仅是乳腺癌领域，在表达HER2受体的肺癌、胃癌、结直肠癌等瘤种ADC治疗研究也正在迅速开展，其中也包括了部分HER2低表达研究。ADC在泛瘤种领域的HER2低表达治疗结果，同样值得关注。

 

专家简介

 

 

叶松青教授

 

福建省立医院肿瘤外科主任医师

 

福建省立医院肿瘤外科行政副主任

 

福建省医学会乳腺病学分会副主任委员

 

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员

 

CSCO乳腺癌专家委员会委员

 

中国医师协会肿瘤医师分会乳腺癌学组委员

 

长江学术带乳腺联盟副主任委员

 

海峡两岸医药卫生交流协会肿瘤防治专家委员会常务委员

 

《Gland Surgery》期刊编委

 

专家简介

 

 

袁芃

 

主任医师，教授，博士生导师

 

国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院 特需医疗部副主任

 

中国抗癌协会国际医疗与合作分会主任委员

 

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委

 

北京癌症防治学会理事长

 

北京乳腺病防治学会国际医疗与合作专业委员会主任委员

 

中国老年学会肿瘤专业委员会常委

 

中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会常委

 

专家简介

 

 

王坤

 

主任医师，肿瘤学博士，博士研究生导师

 

广东省人民医院肿瘤中心副主任、乳腺肿瘤科主任 CSCO理事、CSCO乳腺癌专委会常委

 

广东省医学会乳腺病学分会副主任委员

 

广东省医学会乳腺病学分会青年委员会主任委员

 

2015年世界乳腺癌大会获得KBCF Scholarship

 

2017年第一届中国好医生获得者

 

2019年国之名医获得者

 

专家简介

 

 

王碧芸教授

 

复旦大学附属肿瘤医院，主任医师，硕士生导师

 

中国临床肿瘤学会CSCO青委会候任主任委员

 

中国临床肿瘤学会CSCO乳腺癌专家委员会委员

 

中国临床肿瘤学会CSCO患教专家委员会常务委员

 

中国女医师协会临床肿瘤专业委员会常务委员

 

上海抗癌协会癌症康复与姑息治疗专委会CRPC副主任委员兼秘书长，候任主委，青委主任委员

 

上海市抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员

 

上海市抗癌协会青年理事会常务理事

 

专家简介

 

 

罗婷教授

 

四川大学华西医院头颈肿瘤科行政副主任，副教授 ，医学博士/博士后，硕士生导师。中国临床肿瘤学会（CSCO）青年专家委员会委员；中华医学会肿瘤学分会乳腺肿瘤学组青年委员；中国抗癌协会乳腺癌专委会青年专家（CBCS-Young）；长江学术带乳腺联盟（YBCSG）副主任委员；四川省国际医学交流促进会理事；四川省国际医学交流促进会乳腺肿瘤专委会副主委；四川省肿瘤学会乳腺肿瘤专委会副主委；四川省医师协会乳腺专业分会常委、青委副主委；四川省抗癌协会乳腺癌专委会青委副主委。

 

专家简历

 

 

李曼

 

医学博士，教授，博士研究生导师

 

大连医科大学附属二院肿瘤学科主任

 

辽宁省特聘教授

 

辽宁省百千万人才百人层次

 

中国肿瘤临床学会（CSCO )理事

 

中国肿瘤临床学会乳腺癌专家委员会常委

 

中国抗癌协会化疗专业委员会常委

 

辽宁省医学会肿瘤分会副主任委员

 

辽宁省抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员

 

大连市医学会肿瘤分会候任主任委员

 

国家自然科学基金评审专家

 

专家简介

 

 

陈前军

 

医学博士，主任医师，博士研究生导师

 

广东省中医院乳腺科大科主任

 

中华中医药学会乳腺病分会    主任委员

 

广东省中医药学会乳腺病专业委员会  主任委员

 

广东省医学会乳腺病分会常委

 

广东省医学会外科分会乳腺学组副组长

 

中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专委会委员

 

中国抗癌协会（CBCS）乳腺癌专委会青委委员

 

广东省“杰出青年医学人才”

 

广东医院最强科室实力中青年医生

 

《广州中医药大学学报》编委

 

《Gland Surgery》杂志审稿专家

 

美国UCLA乳腺中心访问学者