既往PALOMA、MONARCH、MONALEESA系列研究显示CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）联合内分泌治疗（ET）已成为HR+/HER2-晚期乳腺癌标准一线治疗方案。那么，其在辅助治疗中能否延长HR+/HER2-早期乳腺癌患者无病生存期？三种CDK4/6抑制剂——Palbociclib（PALLAS、PENELOPE-B）、Abemaciclib（Monarch E）及Ribociclib（NATALEE）均纷纷开始由“晚期解救”向“早期辅助”之路发起挑战。而2021年SABCS大会公布PALLAS研究最终的阴性结果（摘要号：GS1-07），似乎在CDK4/6抑制剂辅助强化之路“另辟蹊径”。《肿瘤瞭望》特邀大连医科大学附属第二医院李曼教授对PALLAS研究进行解读，并对其最新研究结果加以点评。
编者按：既往PALOMA、MONARCH、MONALEESA系列研究显示CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）联合内分泌治疗（ET）已成为HR+/HER2-晚期乳腺癌标准一线治疗方案。那么，其在辅助治疗中能否延长HR+/HER2-早期乳腺癌患者无病生存期？三种CDK4/6抑制剂——Palbociclib（PALLAS、PENELOPE-B）、Abemaciclib（Monarch E）及Ribociclib（NATALEE）均纷纷开始由“晚期解救”向“早期辅助”之路发起挑战。而2021年SABCS大会公布PALLAS研究最终的阴性结果（摘要号：GS1-07），似乎在CDK4/6抑制剂辅助强化之路“另辟蹊径”。《肿瘤瞭望》特邀大连医科大学附属第二医院李曼教授对PALLAS研究进行解读，并对其最新研究结果加以点评。
研究简介
■ 研究设计：PALLAS研究（NCT02513394）是一项在全球21个国家406个中心开展的随机（1∶1）、开放标签的Ⅲ期临床试验，旨在评估Palbociclib+ET治疗对比单纯ET对早期（Ⅱ、Ⅲ期）HR+/HER2-乳腺癌辅助治疗的疗效和安全性。Palbociclib+ET组接受Palbociclib（2年）+ET辅助治疗；单纯ET组则仅接受ET辅助治疗。主要研究终点为无侵袭性疾病生存（iDFS），次要终点包括无乳腺癌复发生存（iBCFS）、无远处复发生存（DRFS）、无局部复发生存（LRFS）、总生存（OS）和安全性。同时，该研究还基于转化医学的理念进行生物样本收集从基因层面探索了疗效相关生物标志物。
■ 研究结果：该研究共入组5600例患者（中位年龄52岁）。1014例（17.6%）为ⅡA期，4728例（82.1%）为ⅡB/Ⅲ期。4754例（82.5%）既往接受过（新）辅助化疗。截至最终分析日期（2020年11月20日），中位随访31个月，和先前中期分析结果一致，两组患者iDFS相似，Palbociclib +ET组和单纯ET组4年iDFS分别为84.2%和84.5%（HR=0.96，95% Cl：0.81～1.14；P=0.65）。4年iBCFS分别为85.4%和86%；DRFS分别为86.2%和87.8%；LRFS分别为96.8%和95.4%；OS分别为93.8%和95.2%。次要终点的差异无统计学意义。亚组分析显示，疗效与其他因素之间均没有显著交互作用。Palbociclib的安全性与预期一致，3级或4级中性粒细胞减少是最常见的不良反应（61.9% vs 0.4%）。44.9%患者未完成预计的2年Palbociclib治疗时间而提前终止治疗。
■ 研究结论：PALLAS研究结果表明，在辅助ET基础上增加2年Palbociclib强化治疗并不能降低Ⅱ-Ⅲ期HR+/HER2-早期乳腺癌患者复发、转移风险。
点评及思考
一、PALLAS研究失败原因分析
PALLAS研究取得阴性结果可能有如下几方面因素：
1、给药方式：
研究表明CDK4/6i是通过抑制处于细胞周期不断激活的增殖细胞发挥其疗效，对于晚期乳腺癌而言，肿瘤细胞均处于增殖状态，因此Palbociclib能够在HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗中取得明显获益。而辅助治疗阶段乳腺癌干细胞处于非增殖期的休眠状态，Palbociclib连续三周服药停一周间断给药方式不能很好抑制细胞周期，因此在早期乳腺癌辅助强化上没有显示出优势。
2、CDK4/6i停药率：
PALLAS研究显示44.9%患者未完成预计的2年Palbociclib治疗时间而提前终止治疗，用药时长不足在很大程度上限制CDK4/6i发挥疗效。
3、随访时间：
研究目前随访中位时间仅31个月，而HR+/HER2-早期乳腺癌则存在两个复发高峰，在术后7-9年仍有较高的复发率，因此CDK4/6i能否降低远期复发风险需要更长的随访时间。
当然，PALLAS研究取得阴性结果并不意味着三种CDK4/6i药物之间存在差异，而是试验入组人群、药物选择、给药方式等诸多差别，可能是导致结局“同途姝归”的原因，不影响Palbociclib在HR+/HER2-早期乳腺癌未来的探索之路。
二、CDK4/6i强化HR+/HER2-辅助内分泌治疗研究对比
回顾与PALLAS研究类似的PENELOPE-B、Monarch E以及尚未亮相的NATALEE等姊妹篇研究，这些研究有着类似的研究设计，均为对比CDK4/6i联合ET相较于单纯ET用于HR+/HER2-早期乳腺癌辅助治疗的疗效及安全性分析。除了尚未公布结果的NATALEE研究，目前仅有Abemaciclib的MonarchE研究取得阳性结果，而Palbociclib对应的PALLAS及PENELOPE-B结果均为阴性，接下来就入组人群特征、药物选择等诸多方面详细类比。
1、入组人群特征不同：
MonarchE研究入组患者均为具有高危复发风险早期HR+/HER2-乳腺癌患者，其对高危定义为：腋窝淋巴结转移数目≥4枚或1-3枚阳性淋巴结基础上合并以下任一条件：肿瘤＞5 cm、G3或Ki-67≥20%，这是临床上具有高危复发风险人群，即使随访时间短，仍然看到Abemaciclib在这部分早期乳腺癌辅助强化“更胜一筹”。而PALLAS研究入组高危患者仅占58.7%，且对高危定义中并没有对Ki-67指数做限定，甚至纳入12.7%淋巴结阴性早期乳腺癌，这部分患者可能不出现早复发因此4年iDFS阴性结果，随着随访时间延长，Palbociclib能否降低HR+/HER2-早期乳腺癌晚复发风险我们“拭目以待”。
PENELOPE-B研究则采用CPS-EG评分系统进行高危风险评估，评分内容涉及新辅助治疗前临床肿瘤分期和术后分期、ER状态和组织学分级。对CPS-EG评分≥3分或新辅助化疗ypN+患者达到2分视为高危人群，但这个评分系统对Ki-67、淋巴结转移数目等并没有强行要求，因此导致Ki-67≤15%纳入人群占到74.5%，而且将CPS-EG 3分作为高危人群分界是否合理同样需要进一步尝试。
因此，对新辅助治疗疗效差且具有高危复发风险的早期乳腺癌辅助强化1年Palbociclib没有取得无病生存期的获益，需要更多研究的进一步探索。
2、药物选择不同：
基于三种不同CDK4/6i在HR+/HER2-晚期乳腺癌疗效获益几乎相同，药物本身无差异，导致研究结论相左是因为CDK4/6i作用机制、治疗时长、给药模式、不良反应停药率不同。
①CDK4/6i作用机制
Palbociclib对于CDK4与CDK6抑制效能相近，Abemaciclib对CDK4比CDK6抑制效能更强，既往研究显示对于单纯骨转移晚期乳腺癌应用Palbociclib治疗有效，对于侵袭性强和预后不良的晚期乳腺癌Abemaciclib治疗更有效，这与MonarchE研究中Abemaciclib在具有高危复发风险的早期乳腺癌辅助强化治疗取得阳性结果是一致的，而同样对于具有高危复发风险患者，PALLAS研究高危亚组以及PENELOPE-B研究均未取得阳性结果。
②CDK4/6i治疗时长
MonarchE研究和PALLAS研究中不同CDK4/6i治疗时长均为2年，而PENELOPE-B研究CDK4/6i辅助治疗时长仅为1年，从研究结果中显示，PENELOPE-B研究生存曲线在前2年呈现出分开趋势，而在第3年开始逐渐合并交叉，因此不排除CDK4/6i用药时间过短而未能延续其疗效，或许延长CDK4/6i用药时间能够使得PENELOPE-B研究取得阳性结果，同时我们期待NATALEE研究3年Ribociclib治疗HR+/HER2-早期乳腺癌的结局能够为CDK4/6i用药时间“旁推侧引”。
③CDK4/6i给药模式
既往研究显示早期乳腺癌干细胞处于休眠状态，而处于肿瘤增殖的细胞比较少，因此连续给药方式比间断给药更能持续抑制细胞周期，促进细胞衰老。Abemaciclib为连续给药模式（Abemaciclib，150mg bid连续服用），而Palbociclib则间断给药模式（Palbociclib 125mg，连续服药21天停7天）。不同的给药方式可能为不同临床研究结论相左的原因之一。
④不良反应停药率
MonarchE研究停药率为27.7%，PALLAS研究停药率却高达44.9%，不良反应导致实际用药时间缩短也可能是导致不同研究最终结果不同的原因，这也提示临床中在关注疗效同时，更要兼顾不良反应管理。
CDK4/6抑制剂的辅助之路仍漫漫而修远，CDK4/6抑制剂在辅助阶段治疗的探索才刚刚起步，仍有很多问题没有解决，CDK4/6i能否成功打下早期乳腺癌辅助治疗的天下、获益人群临床病理特征以及基于PALLAS研究庞大生物样本收集生物标志物的精准筛选、CDK4/6i与内分泌治疗联合的最优时长、最佳用药时机以及耐药后续晚期方案的选择等都是需要进一步探索的问题。
路漫漫其修远兮，愿在今后研究的不断探索中，CDK4/6抑制剂能够守得云开见月明，我们静待花开会有时！
参考文献
[1] Mayer Erica L， Dueck Amylou C， Martin Miguel et al. Palbociclib with adjuvant endocrine therapy in early breast cancer (PALLAS): interim analysis of a multicentre， open-label， randomised， phase 3 study.[J] .Lancet Oncol， 2021， 22: 212-222.
[2] Gnant Michael， Dueck Amylou C， Franta Sophie et al. Adjuvant Palbociclib for Early Breast Cancer: The PALLAS Trial Results (ABCSG-42/ AFT-05/BIG-14-03).[J] .J Clin Oncol， 2021， 21.02554.
[3] Gnant Michael， Dueck Amylou C， Franta Sophie et al. Adjuvant palbociclib in HR+/HER2- early breast cancer: Final results from 5，760 patients in the randomized phase III PALLAS trial. [J] .2021 SABCS， GS1-07
[4] Johnston Stephen R D，Harbeck Nadia，Hegg Roberto et al. Abemaciclib Combined With Endocrine Therapy for the Adjuvant Treatment of HR+， HER2-， Node-Positive， High-Risk， Early Breast Cancer (monarchE).[J] .J Clin Oncol， 2020， 38: 3987-3998.
[5] Loibl Sibylle，Marmé Frederik，Martin Miguel et al. Palbociclib for Residual High-Risk Invasive HR-Positive and HER2-Negative Early Breast Cancer-The Penelope-B Trial.[J] .J Clin Oncol， 2021， 39: 1518-1530.
专家简介
李曼教授
医学博士，教授，博士研究生导师
大连医科大学附属二院肿瘤内科主任
辽宁省百千万人才百人层次
中国肿瘤临床学会理事
中国临床肿瘤学会（CSCO )乳腺癌专家委员会常委
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
辽宁省医学会肿瘤分会副主任委员
辽宁省抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员
辽宁省抗癌协会肿瘤转移委员会候任主任委员
大连市医学会肿瘤分会候任主任委员
张蓝心
大连医科大学肿瘤学博士在读
研究方向：乳腺癌分子机制研究
参与国家自然科学基金面上项目1项
辽宁省自然科学基金面上项目1项
第一作者发表SCI论文1篇
京公网安备 11010502033352号