编者按：二甲双胍是最常用的抗糖尿病药物之一，近年来的基础及临床研究发现其具有抗肿瘤效应，但在乳腺癌患者治疗中的地位及作用如何，目前仍未可知。本届SABCS大会上，题为“CCTGMA.32， a phase III randomized double-blind placebo controlled adjuvant trial of metformin（MET）vs placebo（PLAC）in early breast cancer（BC）: Results of the primary efficacy analysis （clinical trials.gov NCT01101438）”的研究揭晓了二甲双胍对不同分子亚型乳腺癌的抗肿瘤效果，《肿瘤瞭望》特邀河北医科大学第四医院宋振川教授对该研究进行了点评。

 

 

● 研究背景：二甲双胍可通过影响人体的代谢，降低胰岛素，血糖，瘦素和炎症因子的水平，进而下调肿瘤细胞的JAK2-STAT3和PI3K-Akt-mTOR通路，体外实验发现，二甲双胍可通过抑制AMPK激活和下游靶点mTOR，进而抑制JAK2-STAT3通路，从而抑制肿瘤的增殖。考虑到这些机制的存在，二甲双胍很可能会改变乳腺癌患者的预后。

 

● 研究方法：MA.32研究（NCT01101438）是一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究，纳入了非糖尿病且具有高风险（T1c-3、N0-3、M0）的乳腺癌患者。要求参与者年龄18-74岁，主要功能器官良好，确诊为乳腺癌＜1年且术后切缘阴性。参与者在标准治疗的基础上接受二甲双胍（MET）或安慰剂（PLAC）治疗5年，MET/EP 850mg，每日两次口服，4周后每日一次口服。

 

 

主要研究终点为无侵袭性疾病生存期（IDFS），次要终点为总生存期（OS）、无远处复发生存期（DRFS）、乳腺癌特异性生存期（BCSS）、乳腺癌无病间期（BCFI）、对侧乳腺癌及心血管事件的发生情况。

 

● 研究结果：2010年8月至2013年3月，共3649名入组患者被1∶1随机分组，其中大部分参与者招募于美国和加拿大。在招募的患者中，激素受体阳性（ER/PR+，无论HER2状态）的患者为2533名（1268 MET，1265 PLAC），组间特征均衡，中位年龄为52.7（±9.9）岁，中位BMI为28.8（±6.4）kg/m2，92%为绝经后，白人占92%。T1c、T2、T3患者分别为832、1351、349例；N0、N1、N2、N3患者分别为964、1097、449、23例。患者的治疗包括放疗（75%），（新）辅助化疗（84.9%），（新）辅助内分泌治疗（87.8%），抗HER2靶向治疗（17.1%）。

 

 

 

截至最终分析日期（2020年10月31日），中位随访时间为96.2（范围0.2～121.0）个月，共发生465例IDFS事件（234 MET，231 PLAC），76%的IDFS事件由疾病进展导致。IDFS在两组无统计学意义（HR=1.01，95%CI：0.84～1.21，p=0.92），OS也未得到改善（HR=0.89，95%CI：0.64～1.23，p=0.46）。3/4级的非血液学毒性在两组中相似（21.7% vs 18.7%， p= 0.06）。在激素受体阴性（ER/PR-，无论HER2状态）的人群中也得到相似的结果（IDFS：HR=1.01，95%CI：0.79～1.30，p=0.92；OS：HR=0.89，95%CI：0.64～1.23，p=0.46）。

 

 

 

 

此外，该研究纳入了620例HER2阳性患者，其中99.4%接受化疗，96.5%接受曲妥珠单抗治疗。探索性分析发现，从整体HER2阳性人群来看，与PLAC组相比，服用二甲双胍的患者发生IDFS事件较少（HR=0.64，95%CI：0.43～0.95，p=0.026），OS也得到了明显改善（HR=0.53，95%CI：0.30～0.98，p=0.0398）。

 

 

● 研究结论：在标准治疗的基础上应用二甲双胍并未改善ER/PR+和ER/PR-患者的IDFS、OS以及其他乳腺癌相关结局，虽然二甲双胍对HER2阳性乳腺癌患者的预后有所改善，但仍需更多的研究验证。

 

 

二甲双胍作为治疗糖尿病的一线用药，在流行病学和临床前研究发现，其对乳腺癌具有抑制作用，但关于二甲双胍与乳腺癌相关性的前瞻性研究极少。

 

体外研究表明，二甲双胍可有效抑制乳腺癌细胞的增殖和转移，并通过多种途径诱导肿瘤细胞凋亡。其可能通过逆转肥胖相关的生理变化间接起作用，或通过抑制线粒体呼吸链复合体来激活AMPK-mTOR途径，进而减少癌细胞的增殖。二甲双胍也可激活PI3K/Akt/mTOR信号通路和micro RNA的表达，从而阻碍乳腺癌细胞的增长并促使其凋亡。

 

今年发表在《Annals of Oncology》的一篇前瞻性研究分析报告，调查了二甲双胍与乳腺癌风险的相关性。该研究数据来自于Sister队列研究，分析了2003-2009年间44541名具有乳腺癌家族史、年龄35-74岁的女性，并随访至2017年9月15日，研究表明，二甲双胍可降低患有2型糖尿病且雌激素受体阳性乳腺癌的风险（H=0.86，95％CI：0.70～1.05），但增加了雌激素受体阴性乳腺癌（HR=1.25，95％CI：0.84～1.88）及三阴性乳腺癌的风险（HR=1.74，95％CI：1.06-2.83）。

 

MA.32研究纳入了3649例具有高风险且无2型糖尿病的乳腺癌患者，在标准治疗的基础上加用二甲双胍并未改善ER/PR阳性及ER/PR阴性患者的IDFS及OS，但探索性分析显示，针对HER2阳性乳腺癌患者，在标准治疗的基础上联合二甲双胍对IDFS和OS有改善。

 

既往研究发现，二甲双胍的抗癌作用是通过下调HER2和HER3从而抑制信号通路来实现，其也可在MCF-7乳腺癌细胞中通过提高雌激素水平从而抑制HER2/HER3/Akt信号轴的激活以及细胞增殖和集落形成。因此，HER2阳性乳腺癌可能从二甲双胍治疗中获益，但仍需大量临床数据的支持。

 

总之，MA.32研究表明，对于ER/PR阳性及ER/PR阴性的患者，不应在标准辅助治疗基础上加用二甲双胍，尽管二甲双胍改善了HER2阳性乳腺癌的预后，但还需进一步大样本前瞻性研究进行验证。期待不久的将来有更多的数据，对二甲双胍在乳腺癌中作为抗肿瘤作用的临床使用有一个完美的诠释。

 

专家简介

 

宋振川

 

医学博士，博士研究生导师

 

河北医科大学第四医院、河北省乳腺疾病诊治中心主任

 

中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专家委员会委员

 

中国医师协会肿瘤医师分会乳腺癌学组常委

 

中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会常务委员

 

中国医药保健国际交流促进会乳腺疾病分会常务委员

 

北京肿瘤学会乳腺外科专业委员会常委

 

河北省医师协会乳腺癌专业委员会主任委员

 

河北省抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员

 

河北省医学会外科学分会乳腺学组副组长

 

专家简介

 

王美祺

 

医学硕士  

 

河北医科大学第四医院乳腺中心

 

河北省乳腺疾病诊治中心 主治医师

 

河北省生物医学伦理审查协会 理事