编者按：2021年末的此时，虽然人类仍然在与新冠疫情斗争，但对疾痛永不屈服的医生们在守卫一线的同时，仍不知疲倦，依然保有不断学习新知识、探讨新问题、不懈努力的热情，以期为人类健康事业贡献更多力量。乳腺癌已经成为第一大癌种，12月7日～10日第44届圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）中报道的治疗进展精彩纷呈。CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗已经成为晚期乳腺癌一线治疗标准，其在早期乳腺癌辅助强化探索的研究结果也逐步呈现，但研究结果的不一致性令临床医生更加充满困惑。对此，《肿瘤瞭望》特别邀请空军军医大学西京医院李南林教授，就2021 SABCS早期乳腺癌辅助强化相关研究的内容展开点评。

 

 

在2021 SABCS中报道了PALLAS研究随访31个月的最终iDFS结果（GS1-07：Ⅱ-Ⅲ期HR+/HER2-乳腺癌完成既往手术后，随机接受Palbociclib+内分泌治疗或单纯内分泌治疗，主要研究终点为iDFS。该研究不强制进行Ki67评估）。结果显示，主要终点未达到，iDFS无显著获益，4年iDFS在Palbociclib+内分泌组和单纯内分泌组分别为84.2%和84.5%（图1），无绝对获益。该研究结果同步发表在JCO。（J Clin Oncol. 2021 Dec 7;JCO2102554.）

 

 

图1、PALLAS研究终点iDFS

 

另外一项HR+早期乳腺癌辅助强化研究Monarch E结果则截然相反[入组人群：HR+/HER2-早期乳腺癌；≥4枚阳性腋窝淋巴结（ALN）或1-3枚阳性ALN以及至少符合以下情况之一；肿瘤≥5cm；病理组织学分级3级；中心实验室检测的Ki-67≥20%。入组后随机接受Abemaciclib+内分泌治疗或单纯内分泌治疗。主要研究终点为iDFS]，该研究的中期分析以及最终分析分别在2020 ESMO和2020 SABCS中报道阳性结果。更长的27个月中位随访期结果报道于Ann Oncol（图2），结果显示HR=0.70，且2年iDFS绝对获益差值和3年iDFS的绝对获益差值分别为2.7%和5.4%，提示在2年Abemaciclib治疗结束后获益仍持续存在。（Ann Oncol. 2021 Dec;32（12):1571-1581.）

 

 

图2、MonarchE中位随访27个月iDFS

 

与晚期乳腺癌CDK4/6抑制剂一致性获益结果不同，早期乳腺癌辅助强化相左的结果令我们不得不去思索原因（图3），考虑可能的原因如人群筛选（PALLS未进行高危筛选，但入组以中高危为主，而且既往报道高危亚组也无获益）、药物暴露（AE导致Palbociclib停药率高）、药物不同（Abemaciclib与Palbociclib化学结构式不同）以及治疗方案（Abemaciclib为连续用药，而Palbociclib为用3周停1周方案）。

 

 

图3、分析PALLAS与MonarchE两项研究结果不同的原因

 

目前已有的证据尚不足以证实具体是哪一种原因导致，但个人认为对于患者筛选这一环节非常值得探讨。既往研究报道认为高危患者有辅助强化的必要，但除外淋巴结阳性，尚无其它统一明确的高危因素。MonarchE研究入组了≥4枚ALN的明确高危人群，同时还巧妙地在1-3枚ALN患者中联合其它高危因素进一步筛选人群，如肿瘤≥5cm，病理组织学分级3级以及中心实验室检测的Ki-67≥20%。

 

其中Ki-67的提出非常有意思和有意义，极大地丰富了高危因素筛选的方法，且让更多的早期患者从辅助强化中获益。在基线特征中显示，Ki-67≥20%人群（图4，n=2498）中1-3枚ALN占54%（n=1340）、肿瘤＜5cm占83%（n=2080）以及病理组织分级1-2级占48%（n=1190）。高Ki-67队列和低Ki-67队列均显示接受Abemacicilb获益（图5），提示Ki-67并不是Abemaciclib疗效预测因子，但高Ki-67是预后因素与既往报道一致。

 

 

图4、MonarchE基线特征

 

 

图5、MonarchE高Ki-67队列和低Ki-67队列的比较

 

 

基于目前MonarchE结果报道，Abemaciclib已经在美国、俄罗斯以及巴西获批用于早期高危乳腺癌辅助强化治疗，且NCCN指南以及FDA均提出如计划应用Abemaciclib辅助强化治疗则建议检测Ki-67。因此，临床中亟待对 Ki-67进行全方位的认识和了解。然而，Ki-67目前在早期乳腺癌的治疗中尚存在一些问题需要探讨，如Ki-67检测方法的截断值、检测方法以及与其它高危因素相关性等等。此次SABCS中也报道了一些相关内容，并结合中国指南等，期许可以给出少许思路。

 

MonarchE是第1个将Ki-67作为筛选CDK4/6抑制剂辅助强化治疗高危因素的3期研究，其中Ki-67设定的截断值为20%。2021 CSCO指南提出Ki-67≥30%为高表达，可作为HR+乳腺癌选择辅助化疗的高危因素之一（图6）。

 

 

图6、2021 CSCO指南HR+乳腺癌分层标准

 

2021年CBCS指南则提出Ki-67截断值在不同病理实验中心可能不同，可采用20%-30%为界值，且提出对于其伴N1判定为高危是存在争议的（图7）。在2021年国际Ki-67乳腺癌工作组的推荐更新中（图8，J Natl Cancer Inst. 2021 Jul 1;113(7):808-819.），则提出对于ER+乳腺癌依据Ki-67指导化疗的截断值为5%和30%。

 

 

图7、2021 CBCS指南乳腺癌复发转移风险评估标准

 

 

图8、Ki-67乳腺癌工作组推荐分层标准

 

 

2021 SABCS上有2项壁报评估HR+/HER2-患者Ki-67与复发评分（Recurrence scores，RS）相关性，一项来自KPNC（Kaiser Permanente Northern California）的研究纳入307例患者（P1-08-10）和1项来自加拿大的研究纳入606例患者（P1-08-01）。研究显示不同的病理医生对同一患者Ki-67的评估具有偏差（图9）；2项研究均尝试应用图像自动分析系统检测Ki-67，结果显示与病理医生评估的一致性较高（图10）。

 

 

 

图9、10：不同病理医生评估的偏差和自动图像分析系统方法

 

加拿大研究显示自动Ki-67评分系统与RS具有高度相关性，整合临床病理模型预测RS结果的准确度为94%、敏感度为91%和特异性为100%（图11）；但KPNC研究结果则不同，显示5%-10%的Ki-67≤5%或10%的患者具有高RS≥26，超过48%的Ki-67≥30%患者具有低RS＜26，提示Ki-67的检测并不足够，在临床中依然需要同时检测21基因或其它多基因检测共同预测复发风险（图12）。

 

 

 

图11、12：多基因检测预测复发风险及Ki-67与复发风险相关性

 

2021 SABCS还报道了DxCARTES研究，一项纳入Palbociclib+来曲唑新辅助治疗Ⅱ-ⅢB期Ki-67≥20%和RS≥18的HR+/HER2-乳腺癌患者，RS 18-25为A队列和RS 26-100为B队列，均接受Palbociclib+来曲唑新辅助治疗（P5-16-12，图13）。结果显示：A队列66.7%患者治疗后RS≤25，未达到主要研究终点之一；B队列52.9%患者治疗后RS≤25或pCR达到另一共同主要研究终点。

 

 

图13、DxCARTES研究设计图

 

2021SABCS报道1项韩国回顾性研究（P2-08-13），纳入2759例在2008年-2016年期间接受手术的ER+/HER2-乳腺癌患者，分析Ki-67与DFS相关性（其中Ki-67≤5%，5%-30%和≥30%的患者占比分别为43%，45%和12%）。中位随访时间85个月，结果显示Ki-67与预后密切相关（图14），且多因素分析显示，除外Ki-67、PR状态和临床状态也是独立预后因素（图15），该研究还发现对于Ki-67 5%-30%人群Ki-67联合PR状态可作为重要的预后因素。

 

 

 

图14、15：壁报P2-08-13研究结果

 

 

2021 SABCS关于Ki-67的报道，也给我们带来了更多启示：1）Ki-67是早期乳腺癌的预后因素是明确的，与既往研究结果一致，但在不同研究和指南中有不同的截断值，较为被认可的是20%（MonarchE界值）和30%。个人认为界值的选择需要在保证可通过界值进行明确的治疗策略选择的同时，还需要纳入足够量的患者（Ki-67≥30%患者比例低，韩国研究中为12%）。因此，HR+乳腺癌辅助强化等相关的Ki-67界值的确认还需要更多的大型前瞻研究证实；2）在临床中，对于Ki-67越来越引起重视，由于其重要性，更要有严格的质量评估保证和控制体系，确保分析的有效性。未来是否我国也可建立稳健的图像评估Ki-67检测系统值得为此努力；3）对于早期乳腺癌的高危因素，并不能通过单一的因素来判定，需要多个因素协同，如Ki-67与淋巴结或RS或PR状态等等，也期待能有更为明确的多因素整合的评价体系。

 

综上，目前的多项研究已经令早期HR+乳腺癌辅助强化人群的治疗亮起了明灯，我们追寻光亮的方向，继续深挖重耕，未来可期。

 

专家简介

 

李南林

 

空军军医大学西京医院甲状腺乳腺血管外科

 

副主任医师、副教授、医学博士、硕士研究生导师

 

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员

 

中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专家委员会委员

 

中国临床肿瘤学会（CSCO）患者教育专家委员会委员

 

陕西省抗癌协会乳腺癌专业委员会常委

 

陕西省抗癌协会抗癌药物专业委员会常委

 

陕西省抗癌协会肿瘤综合治疗专业委员会委员

 

陕西省健康科普专家

 

1997年毕业于第四军医大学，长期从事普通外科临床工作，擅长乳腺癌和甲状腺癌的诊断和规范化治疗。目前承担国家自然科学基金和省部级基金多项。2008年评为学校"精品课程教员"。2009年4月成为学校首批"青年英才支持计划"资助对象。2014年荣立个人三等功一次。第一作者和通讯作者发表SCI论文23篇，国家专利13项。主（参）编专著12部