2022年6月9~17日，备受关注的“第27届欧洲血液学年会(EHA)”将在奥地利的维也纳通过线上+线下双途径的形式隆重召开。作为血液学领域最为顶级的学术会议之一，本届EHA会议传递了过去一年内重磅性的研究进展。北京协和医院李剑教授团队共有两项研究(S172、P878)入选，主要从遗传学角度对骨髓浆细胞病的发病机制进行了探索，并据此提出了新的临床亚组，其结果有助于从机制上理解浆细胞病、指导治疗选择并预测预后，具有重要的研究和临床应用价值，《肿瘤瞭望》整理了两项研究的主要内容并特邀采访李剑教授对其进行更详细的点评解读，以供读者参考。
编者按: 2022年6月9~17日，备受关注的“第27届欧洲血液学年会(EHA)”将在奥地利的维也纳通过线上+线下双途径的形式隆重召开。作为血液学领域最为顶级的学术会议之一，本届EHA会议传递了过去一年内重磅性的研究进展。北京协和医院李剑教授团队共有两项研究(S172、P878)入选，主要从遗传学角度对骨髓浆细胞病的发病机制进行了探索，并据此提出了新的临床亚组，其结果有助于从机制上理解浆细胞病、指导治疗选择并预测预后，具有重要的研究和临床应用价值，《肿瘤瞭望》整理了两项研究的主要内容并特邀采访李剑教授对其进行更详细的点评解读，以供读者参考。
Abstract S172
研究背景
轻链淀粉样变性（AL）是威胁生命的浆细胞恶性疾病，其特征是病理性骨髓浆细胞（BMPCs）产生错误折叠的单克隆免疫球蛋白轻链，导致多个器官的不可逆损害。目前AL中致病性BMPCs尚未阐明，BMPC亚类的功能更是无从谈起。
研究目的
本研究旨在明确BMPCs体内和个体间的遗传学异质性，尤其是与AL发生、轻链产生、嗜器官性和化学治疗反应相关的遗传学异质性。
研究方法
我们对AL（n = 3）患者的BMPCs进行了单细胞RNA测序和图像流式细胞分析，并与意义未明单克隆丙种球蛋白血症（MGUS）患者（n = 2）和健康对照（n = 21）进行对比。所有参与研究者均知情同意。
研究结果
在AL、MGUS或健康对照中共确定了7个BMPCs功能性亚类（图1a），亚类间有重叠，但功能并不相同，包括DNA修复、细胞增殖、药物反应、破骨细胞分化和产生免疫球蛋白（图1b）。AL中富含的亚类显示了与淀粉样变性相关的基因上调（图1c），如编码β淀粉样蛋白结合蛋白的载脂蛋白E（APOE），并显示了浆母细胞形态（图1d）。异常产生轻链的BMPC亚类上调与中性粒细胞脱颗粒、向高尔基体转运和在高尔基体内修饰以及天冬酰胺N-连接蛋白糖基化相关的途径。
AL中主要的BMPC亚类高表达细胞周期蛋白D1（CCND1）、CD79A和 V-Set Pre-B Cell Surrogate Light Chain 3 (VPREB3)时，维奈克拉治疗敏感，而细胞周期蛋白D2（CCND2）、S100钙结合蛋白A6(S100A6)、胱抑素C（CST3）表达上调，则提示维奈克拉耐药（图1e）。独立队列采用批量RNA测序（n = 29），通过功能亚类的比例定义了AL患者的临床亚组，主要包括二个亚组，即维奈克拉治疗敏感组和耐药组（图1f）。CCND1、CD79A和VPREB3同时表达且在主要BMPC亚类中占比较高，为维奈克拉敏感亚组；CCND2和淀粉样变性相关基因上调，包括S100A6和CST3，为维奈克拉耐药亚组（图1g）。
研究结论
BMPCs的功能亚类从机制上为AL发病、轻链产生和化学治疗反应的阐明奠定了基础，为AL患者更好的区分临床亚组铺平了道路。
Abstract P878
研究背景
浆细胞恶性疾病（PCDs），包括多发性骨髓瘤（MM），轻链淀粉样变性（AL），POEMS综合征和MGUS，具有不同的临床特征。但同为浆细胞恶性肿瘤，可能具有与化疗和预后相关的共同突变模式，但目前尚未阐明。
研究目的
本研究旨在揭示由骨髓浆细胞（BMPC）突变模式定义的MM、AL、POEMS和MGUS的临床相关亚组。
研究方法
对MM（n = 163）、AL（n = 121）、POEMS（n = 67）和MGUS（n = 13）的BMPCs进行了370个基因的靶向基因测序。所有参与研究者均知情同意。
研究结果
对100个改变最多的基因的主要成分分析显示，PCD患者主要可以分为2个临床亚组（图1a）。亚组1约占MM、AL、POEMS和MGUS的25％，富含与组蛋白修饰和染色质形成（如KMT2D、EP400、RUNX1、SOX9、KDM5A、NCOR2、NCOR2、NCOR2和ARID1B）相关的基因突变。亚组2的特征是较低的总突变负荷，原癌基因和B细胞分化相关基因突变（如NCOR1、APOBEC4、KRAS、TP53、FGFR3、FAM46C和MYC）突变（图1b）。亚组1中排他性的存在染色质修饰基因的高突变负荷，且在MM、AL、POEMS和MGUS中的分布相当（图1c）。亚组1中MM和AL患者一线CyBorD治疗反应较差（图1d），但对含雷那度胺的VRD方案治疗反应较好，POEMS对Rd方案治疗反应较好。总体而言，亚组1中的MM、AL和POEMS患者表现出更长的无进展生存（PFS）（Mayo12，I期，II期）（图1e）。
研究结论
这些结果表明，MM、AL、POEMS和MGUS中存在一组病情相对惰性的患者，其特征是染色质修饰基因高突变负荷。临床管理中可以通过检测染色质修饰基因突变来识别该亚组。总体而言，这类患者对含雷那度胺的一线治疗有较好的治疗反应和更长的PFS。
李剑教授点评
浆细胞疾病是一群高度异质性疾病，疾病谱非常多，包括淀粉样变、POEMS以及形形色色的MGCS，对于这组疾病的整体发病机制研究非常少。最近几年我们在这方面做了一些工作，利用新的生物学技术，探寻不同的浆细胞疾病中是否存在一些特殊的致病细胞亚类。如在淀粉样变中，我们发现了对于产生轻链以及对淀粉样变整体发病可能相关的一些浆细胞亚群，同时也发现了对潜在药物如BCL-2抑制剂维奈克拉相对比较敏感的一些细胞亚群，这些发现有助于对淀粉样变这一疾病的了解。
另外我们和武汉协和医院的孙春艳教授团队合作，对包括多发性骨髓瘤、淀粉样变、POEMS、MGUS等在内的一组骨髓浆细胞病的骨髓浆细胞进行了靶向基因测序。发现浆细胞群中可能存在着两个亚组，一组细胞的突变负荷比较低，另一组细胞则是与组蛋白修饰相关性突变富集的细胞。不同亚组细胞对药物反应以及对疾病预后的作用可能有所不同。这些结果有助于指导浆细胞病的治疗选择。当然，目前上述工作仍处于初步探索阶段，还需要进一步深入探究。
李剑 教授
主任医师、博士生导师
北京协和医院血液内科副主任
中华医学会血液学分会委员
中国医师协会多发性骨髓瘤专业委员会委员
中国抗癌协会血液肿瘤委员会委员
《中华血液学杂志》编委
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