编者按：2022年ASCO大会报道的DESTINY-Breast04研究（以下简称DB-04研究）力证T-DXd在HER2低表达晚期乳腺癌中的PFS和OS获益，并迅速改写了近期更新的2022 v4版NCCN指南。除了HER2低表达晚期治疗以外，T-DXd在HER2低表达早期治疗以及HER2异质性肿瘤的治疗中，也即将或正在带来哪些变革？本期采访中，中国医学科学院肿瘤医院马飞教授将与我们分享HER2低表达乳腺癌的最新研究进展。

 

《肿瘤瞭望》：国内外HER2低表达乳腺癌的患病率是否有差异，以及造成这种差异的主要原因是什么？请您结合当前研究证据和ASCO最新进展介绍一下。

 

马飞教授：近年来，T-DXd在HER2低表达晚期乳腺癌领域取得了突破性进展，使得此类肿瘤受到临床关注。目前，国内外有关HER2低表达乳腺癌的患病率有所差异，总体上认为HER2低表达乳腺癌的比例大约为50%左右[1]；国内的文献报道HER2低表达比例偏低，约为30%~44%[2-3]。今年ASCO大会报道的一项来自欧洲、日、韩、澳洲的多中心回顾性研究显示HER2低表达比例高达63.2%[4]，表明HER2低表达有可能被低估。这些数据看似HER2低表达比例可能存在种族差异，但实际上国内一些特殊情况也导致我们的HER2低表达患者比例有可能被低估。

 

△欧、日、韩、澳多中心回顾研究的HER2- mBC中的HER2低表达比例

 

首款抗HER2治疗药物曲妥珠单抗是在二十年前进入中国的，当时国内的HER2检测还不太规范，所以现在去回顾分析以往的HER2检测结果可能不太准确；再者，如果病理样本储存时间过长，或者储存不规范，也可能出现HER2检测的差异；此外，过去抗HER2治疗主要用于HER2过表达患者，HER2低表达对诊断和治疗没有影响，所以大部分HER2低表达的肿瘤被归入了“HER2阴性”，不需要严格区分HER2低表达和零表达。以上这些因素都可能导致中国HER2低表达乳腺癌有可能被低估，目前也没有证据表明国内外HER2低表达患者存在明显的种族差异。

 

《肿瘤瞭望》：这次ASCO大会HER2低表达领域最亮眼的莫过于DB-04研究获得阳性结果。您如何看待该研究的阳性结果，以及为什么T-DXd能够在HER2低表达患者中展现良好的治疗效果？

 

马飞教授：今年ASCO大会最大的惊喜莫过于DB-04研究取得的PFS和OS双阳性结果[5]。我们可以看到在总体人群（无论HR状态）中，T-DXd可相较于医生选择化疗（TPC）显著延长患者PFS（9.9 vs 5.1个月；HR 0.50，P＜0.001）和OS（23.4 vs 16.8个月；HR 0.64，P=0.0010）；而且在HR+患者中同样可以看到PFS（10.1 vs 5.4个月；HR 0.51，P＜0.001）和OS（23.4 vs 16.8个月；HR 0.64，P=0.0010）的显著获益；HR-患者（TNBC）是探索性研究人群，样本量较小，但也看到了PFS（8.5 vs 2.9个月；HR=0.46）和OS（18.2 vs 8.3个月；HR=0.48）的获益。安全性方面与既往研究一致，患者安全性和耐受性良好。该研究取得的成功，将进一步改变当前的晚期乳腺癌治疗理念和治疗格局。

 

△DB-04研究总体人群和HR+患者的PFS和OS K-M曲线

 

T-DXd之所以能在HER2低表达晚期乳腺癌中取得成功，主要由于该新型抗体偶联药物（ADC）在药物机制方面的一些优势：首先，T-DXd的药物抗体比（DAR）高达8，大大提高了肿瘤局部的载荷浓度；其次，T-DXd采用可裂解连接子，使其具有抗肿瘤“旁观者效应”，即便肿瘤HER2表达水平较低甚至周围无HER2表达的肿瘤，也会受到载荷药物的杀伤作用；此外，T-DXd的载荷DXd是一种高活性的拓扑异构酶Ⅰ抑制剂，并非目前常用的乳腺癌化疗药物，可以减少交叉耐药性。

 

《肿瘤瞭望》：DS8201-A-J101研究、DB-04等研究已经证实T-DXd在晚期HER2低表达乳腺癌中具有良好的疗效和安全性，这次ASCO会议还介绍了一项刚刚启动的T-DXd用于HER2低表达乳腺癌新辅助治疗的研究。您如何看待T-DXd在早期领域的应用？

 

马飞教授：T-DXd为HER2低表达晚期乳腺癌提供了一种新的治疗选择，并将打破晚期抗HER2治疗的传统“二元”格局。我们希望该新型药物也能够从晚期向早期拓展。一般最先尝试的应该是新辅助治疗领域，因为新辅助治疗同样强调近期有效率，即新辅助治疗后降期实现不可手术转化为可手术，不可保乳转化为可保乳等。新辅助治疗和晚期治疗一样针对的都是有肿瘤负荷的患者。

 

HER2低表达乳腺癌的新辅助治疗需要从HR+（luminal型）和HR-两个层次来考虑。对于HR+/HER2低表达乳腺癌，以往的新辅助治疗pCR率较低，T-DXd等新型疗法以及T-DXd联合内分泌治疗的引入，或许可以进一步提高pCR率。今年ASCO大会报道启动的Ⅱ期TALENT（RIO-US B-12）研究[6]，正是采用T-DXd＋阿那曲唑（男性和绝经前患者同时联合GnRHa），期待该研究能够看到T-DXd在早期治疗领域进一步取得突破。对于HR-/HER2低表达乳腺癌，既往主要归入TNBC领域，以新辅助化疗或者联合免疫治疗为主，T-DXd±免疫治疗是否能够比化疗±免疫治疗进一步提高pCR率，未来需要进一步的研究探索来证实。

 

△T-DXd新辅助治疗TALENT研究设计

 

对于辅助治疗，以往的KATHERINE研究已证实，T-DM1可以显著延长non-pCR患者的iDFS。那么新一代ADC类药物T-DXd是否也能够在辅助治疗领域超越T-DXd，同样值得我们的期待。

 

《肿瘤瞭望》：临床中，乳腺肿瘤的HER2表达具有一定的时空异质性，为患者的诊断和治疗增加不少难度。您认为T-DXd在不同HER2表达水平中的疗效，将对“HER2异质性肿瘤的诊治”带来怎样的影响？

 

马飞教授：DB-04研究为HER2低表达晚期乳腺癌提供了新的治疗方案，而此前的DB-01、DB-03研究则使得T-DXd成为HER2高表达晚期乳腺癌的二线治疗新标准。因此，T-DXd对当前整个抗HER2治疗格局的影响主要有两方面：一是从HER2高表达覆盖到HER2低表达人群；二是可以减少HER2异质性对治疗造成的困难。

 

我们知道，晚期乳腺癌具有显著的时间和空间异质性，不同部位、不同时期的肿瘤HER2表达可能不一致。以往的单抗类药物、小分子TKI药物无法使HER2阴性、HER2低表达患者治疗获益，一旦发生由HER2高表达转为HER2低表达或阴性，治疗效果可能不太确切。而T-DXd具有强大的抗肿瘤“旁观者效应”，即便是HER2低表达乃至周围HER2零表达的肿瘤，都可以通过“旁观者效应”被T-DXd所杀伤。因此，T-DXd可以有效克服HER2异质性问题，有助于简化治疗。当然，肿瘤生物学特征具有时空发展的特点，T-DXd也会面临耐药的问题，未来需要进一步的研究探讨T-DXd耐药原因及耐药后的治疗选择。

 

参考文献：

 

[1]Tarantino P， Hamilton E， Tolaney SM， et al. HER2-Low Breast Cancer: Pathological and Clinical Landscape. J Clin Oncol. 2020;38(17):1951-1962. 

 

[2]Xin L， Wu Q， Zhan C， et al. Multicenter study of the clinicopathological features and recurrence risk prediction model of early-stage breast cancer with low-positive human epidermal growth factor receptor 2 expression in China (Chinese Society of Breast Surgery 021). Chin Med J (Engl). 2022;135(6):697-706. Published 2022 Mar 20.

 

[3]Zhang G， Ren C， Li C， et al. Distinct clinical and somatic mutational features of breast tumors with high-， low-， or non-expressing human epidermal growth factor receptor 2 status. BMC Med. 2022;20(1):142. Published 2022 Apr 29.

 

[4]Giuseppe Viale，et al.Retrospective study to estimate the prevalence of HER2-low breast cancer (BC) and describe its clinicopathological characteristics.J Clin Oncol 40， 2022 (suppl 16; abstr 1087)

 

[5]Modi S， Jacot W， Yamashita T， et al. Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Low Advanced Breast Cancer [published online ahead of print， 2022 Jun 5]. N Engl J Med. 2022;10.1056/NEJMoa2203690. 

 

[6]Sara A. Hurvitz， et al.TRIO-US B-12 TALENT: Phase II neoadjuvant trial evaluating trastuzumab deruxtecan with or without anastrozole for HER2-low， HR+ early-stage breast cancer.J Clin Oncol 40， 2022 (suppl 16; abstr TPS623)

 

马飞 教授

中国医学科学院肿瘤医院

主任医师、教授、博士生导师、长江学者特聘教授

国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院内科治疗中心主任

国家抗肿瘤药物临床应用监测专委会秘书长

国家肿瘤质控中心乳腺癌专委会副主委

国家癌症中心乳腺癌筛查与早诊早治规范委员会秘书长

健康中国行动推进委员会入库专家

中国药师协会肿瘤专科药师分会副主委

中国抗癌协会整合肿瘤心脏病分会副主委

中国抗癌协会多原发和不明原发肿瘤专委会副主委

中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专委会秘书长

全国女性卵巢保护与抗衰促进工程专委会副主委

中国老年学和老年医学学会老年肿瘤分会总干事长

北京乳腺病防治学会副理事长

北京市肿瘤治疗质量控制和改进中心肿瘤化疗质控专委会主委等职

Cancer Innovation主编

获得国家科技进步奖二等奖，及“首都十大杰出青年医生”、“中国肿瘤青年科学家奖”等荣誉称号。